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心脏衰竭严重威胁人类健康，其中缺血性心肌病是主要病因。研究人员针对 circPVT1 展开研究，发现其在缺血性心力衰竭患者中上调，且能调控心脏成纤维细胞活化，这为减少心脏纤维化和重塑提供了潜在策略。
在心血管疾病的庞大版图中，心脏衰竭（Heart Failure，HF）堪称一颗 “定时炸弹”，严重威胁着人类的生命健康。它是全球范围内导致人类发病和死亡的主要原因之一，就像一个无形的杀手，悄然潜伏在人群之中。而缺血性心肌病，作为心脏衰竭的常见 “帮凶”，由于心肌受到缺血损伤，心脏泵血能力下降，在发达国家更是成为了引发心脏衰竭的首要因素。尽管现代医学在心脏衰竭的治疗方面取得了一些进展，但它依然是老年人群体中日益沉重的公共卫生负担，如同一块巨石，压在患者和医疗系统之上。
在这样严峻的形势下，寻找新的治疗靶点和策略迫在眉睫。来自 IRCCS Policlinico San Donato、University of Milan 等多个研究机构的研究人员挺身而出，将目光聚焦在了一种神秘的非编码 RNA—— 环状 RNA（Circular RNAs，circRNAs）上。此前研究发现，circRNAs 参与了多种心血管疾病的发病过程，其中 circPVT1 在缺血性心力衰竭（Ischemic Heart Failure，IHF）患者中表达上调。那么，circPVT1 在心脏纤维化过程中究竟扮演着怎样的角色呢？这一疑问驱使研究人员深入探索，相关研究成果发表在了《Cell Death and Disease》杂志上。
为了揭开 circPVT1 的神秘面纱，研究人员运用了多种关键技术方法。他们通过收集患者样本和建立小鼠心肌梗死模型获取研究材料；利用 RNA 测序（RNA Sequencing）分析 circPVT1 敲低后的转录组变化；采用细胞转染（Cell Transfection）技术沉默或过表达相关基因；借助蛋白免疫印迹（Western blotting）检测蛋白表达水平；运用环状 RNA 下拉实验（Circular RNA pull-down assay）验证 RNA 之间的相互作用 。
研究结果如下：
- circPVT1 的分子特征：研究人员首先对心脏 circPVT1 进行分子特征分析。通过 RT-qPCR 和 Sanger 测序验证了 circPVT1 的反向剪接接头（Back-Splice Junction，BSJ），确定其长度为 410 个核苷酸，包含 PVT1 基因外显子 2 的全长。RNase R 酶消化实验证实了其环状结构，核质分离实验表明 circPVT1 主要定位于细胞质，且在心肌细胞、心脏成纤维细胞和内皮细胞等多种心肌细胞类型中均有表达12。
- circPVT1 在疾病中的表达变化：在终末期 IHF 患者和小鼠心肌梗死模型中，研究人员发现 circPVT1 水平显著升高。在人类患者中，终末期 IHF 患者左心室中 circPVT1 水平升高，而线性 PVT1 水平无明显变化；在小鼠模型中，急性心肌梗死后 7 天和 14 天，circPVT1 和线性 PVT1 水平均增加，提示小鼠和人类中 circPVT1 的调节机制存在差异34。
- circPVT1 对基因表达的影响：研究人员设计 siRNAs 靶向 circPVT1，进行 RNA 测序分析。结果显示，circPVT1 敲低后，差异表达基因主要参与细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）形成、纤维化和细胞衰老等过程，表明 circPVT1 参与心脏重塑和纤维化56。
- circPVT1 与纤维化的关系：在心脏成纤维细胞中，TGF-β1 刺激可显著增加 circPVT1 表达。circPVT1 沉默能减弱 TGF-β1 诱导的促纤维化标记物（如 ACTA2/α-SMA、CTGF 和 POSTN）的表达，同时降低 TGF-β1 诱导的 SMAD2/3 磷酸化水平，说明 circPVT1 在 TGF-β1 诱导的心脏纤维化中发挥重要作用78。
- circPVT1 与 miRNA 的相互作用：研究人员通过 RNA 下拉实验证实 circPVT1 与 miR-30a-5p 和 miR-125b-5p 相互作用。虽然 circPVT1 敲低不影响这两种 miRNA 的表达水平，但会导致其预测靶基因的表达失调。抑制 miR-30a-5p 或 miR-125b-5p 可恢复 circPVT1 沉默后 TGF-β1 诱导的促纤维化标记物的表达，表明这两种 miRNA 是 circPVT1 介导心脏成纤维细胞活化的下游效应器910。
综合研究结果和讨论部分，circPVT1 在心脏纤维化中具有促纤维化功能，它通过与 miR-30a-5p 和 miR-125b-5p 相互作用，调节 TGF-β 信号通路和心脏成纤维细胞的活化，进而影响心脏纤维化进程。尽管目前对于 circPVT1 介导的调控机制在空间和动态方面的认识还不够全面，且在研究过程中存在一些技术限制，如缺乏 circPVT1 定点突变和拯救实验来进一步验证其与 miRNA 的相互作用，但这些发现依然为心脏纤维化的研究开辟了新的方向。以 circPVT1 为靶点，有望开发出全新的治疗策略，为心脏衰竭患者带来新的希望，帮助他们摆脱疾病的困扰，重获健康生活。
