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前列腺癌（PCa）发展至去势抵抗性前列腺癌（CRPC）时，对雄激素剥夺疗法产生抗性。研究人员开展了关于 PCa 中 BRD9 作用的研究，发现 BRD9 可驱动代谢重编程，维持氧化还原平衡。这为 PCa 治疗提供了新策略，极具临床意义。
在前列腺癌的治疗领域，雄激素剥夺疗法曾是转移性前列腺癌的主要治疗手段。然而，癌细胞很 “狡猾”，它们会逐渐适应雄激素剥夺的环境，发展成去势抵抗性前列腺癌（CRPC） 。而且，氧化应激在前列腺癌的进展中扮演着重要角色，过多的活性氧（ROS）在癌细胞内产生和积累。虽然 ROS 能促进肿瘤生长，但 CRPC 细胞会利用抗氧化系统清除 ROS，来减轻对肿瘤的抑制作用。目前，人们对于在 CRPC 进展过程中维持氧化还原平衡的致癌基因了解有限，这就像在黑暗中摸索，找不到明确的方向，所以急需开展相关研究来填补这一空白。
山东师范大学、山东第一医科大学等机构的研究人员勇挑重担，开展了一项关于前列腺癌的研究。他们发现了含溴结构域蛋白 9（BRD9）在前列腺癌发展中的关键作用，这一发现意义重大，为前列腺癌的治疗指明了新方向。该研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，培养了多种人源和小鼠源的前列腺癌细胞系；通过 RNA 测序（RNA-seq）分析基因表达变化；利用免疫组化、免疫荧光等技术检测蛋白表达与定位；构建肿瘤模型，观察 BRD9 对肿瘤生长的影响；运用 ChIP-seq 技术研究 BRD9 与基因启动子的结合情况 。
下面来详细看看研究结果：
- BRD9 诱导 CRPC 样表型：通过分析公共数据集和体外实验，发现 BRD9 在雄激素剥夺条件下表达增加，且在 CRPC 组织中高表达。功能实验表明，过表达 BRD9 可促进前列腺癌细胞在体外和体内的生长，抑制其表达则抑制细胞增殖。这说明 BRD9 与前列腺癌的发展密切相关，是一个重要的 “助推器”。
- BRD9 维持氧化还原稳态促进 PCa 进展：对 BRD9 敲低实验的 RNA-seq 数据进行分析，发现其与氧化还原相关功能有关。实验表明，BRD9 影响细胞的葡萄糖代谢、ROS 水平和线粒体功能。在雄激素剥夺条件下，BRD9 过表达可恢复相关代谢指标和 ROS 水平，敲低则出现相反效果，这揭示了 BRD9 在维持癌细胞氧化还原平衡中的关键作用。
- PYGL 是 BRD9 促进 CRPC 进展的直接靶点：基于 ChIP-seq 和 GO 富集分析，发现潜在靶点 PYGL。研究表明，雄激素剥夺会增加 PYGL 表达，且其高表达与患者预后不良相关。BRD9 可调控 PYGL 表达，二者相互作用影响前列腺癌细胞的增殖和抗氧化能力，它们就像癌细胞中的 “盟友”，共同推动癌症发展。
- BRD9 激活 PYGL 表达维持氧化还原稳态：PYGL 在维持细胞氧化还原平衡中起重要作用。实验显示，PYGL 过表达可逆转 BRD9 敲低导致的代谢和氧化还原相关指标变化，反之亦然。这进一步证实了 BRD9 通过调控 PYGL 来维持氧化还原稳态的机制。
- BRD9 对氧化应激的响应及 S - 谷胱甘肽化修饰：研究发现，雄激素剥夺会增加 BRD9 的 S - 谷胱甘肽化修饰。通过突变实验确定了主要修饰位点，突变后的 BRD9 功能受损，影响了细胞代谢和抗氧化能力。这表明 BRD9 可通过 S - 谷胱甘肽化修饰响应氧化应激，进而调控癌细胞的代谢和生存。
- BRD9 需要 NFYA 来影响氧化还原平衡：通过共免疫沉淀和蛋白质组分析，发现 NFYA 与 BRD9 相互作用。实验表明，NFYA 参与 BRD9 介导的 PYGL 诱导和抗氧化活性，氧化应激会促进二者结合。这说明 NFYA 在 BRD9 调控氧化还原平衡的过程中是一个不可或缺的 “帮手”。
- 靶向 BRD9 有效延缓 PCa 进展：BRD9 敲低会导致 DNA 损伤，激活 cGAS-STING 信号通路。实验表明，敲低 BRD9 联合放疗可抑制细胞增殖、增加 ROS 生成，抑制肿瘤生长。这提示靶向 BRD9 可能是改善前列腺癌放疗效果的有效策略。
研究结论和讨论部分指出，BRD9 作为一种代谢调节因子，在前列腺癌细胞面对雄激素剥夺或氧化应激时，引导葡萄糖利用转向抗氧化途径，维持氧化还原稳态，促进肿瘤生长和发展。抑制 BRD9 可限制葡萄糖进入 PPP 途径，破坏线粒体呼吸，显著抑制前列腺癌进展 。这一发现为前列腺癌的治疗提供了新的潜在靶点，有望通过靶向 BRD9，开发新的治疗方法，提高前列腺癌患者的生存率和生活质量，为前列腺癌的治疗带来新的曙光。
