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为探究 FLT3/ITD 对代谢稳态的影响及提升奎扎替尼（quizartinib）疗效，中山大学肿瘤防治中心研究人员开展研究。结果表明 FLT3/ITD 激活 SREBP 通路，抑制该通路可增敏奎扎替尼，联合治疗效果显著，为 AML 治疗提供新策略。
在白血病的研究领域，急性髓系白血病（AML）一直是医学专家们重点攻克的难题。其中，FMS 样酪氨酸激酶 3 内部串联重复（FLT3/ITD）突变是 AML 中常见的驱动突变，就像癌细胞的 “加速引擎”，让白血病细胞疯狂增殖，患者体内的白血病负担急剧增加 。此前研究虽已发现 FLT3/ITD 能激活糖酵解活动，且与谷氨酰胺代谢、丝氨酸代谢相关，但它在脂质代谢方面的作用还迷雾重重。而且，第一代 FLT3 抑制剂因疗效不完全、易产生耐药性等问题，治疗效果大打折扣。奎扎替尼作为第二代 FLT3 抑制剂，虽已获批用于 AML 治疗，但仍需深入挖掘其作用机制，探寻提升疗效的方法。在此背景下，中山大学肿瘤防治中心的研究人员开启了这场意义重大的科研之旅，相关成果发表在《Cell Death and Disease》上。
研究人员为解开 FLT3/ITD 与脂质代谢的谜团，运用了多种技术方法。在细胞实验中，培养了多种白血病细胞系，如小鼠 BaF3 细胞、人 MOLM - 13 和 MV4 - 11 细胞等，并对细胞进行基因转染、药物处理等操作 。通过脂质组学分析，利用超高效液相色谱 - 高分辨率质谱（UPLC - HRMS）平台，检测细胞脂质变化。在动物实验方面，构建了 FLT3/ITD 敲入小鼠模型，还进行了细胞移植实验，监测小鼠白血病发展情况 。同时，运用基因表达分析技术，如实时定量 PCR、基因集富集分析（GSEA）等，探究基因表达变化。研究数据来源于多个数据库，如 TCGA 数据库、GSE163926 和 GSE202222 数据集等。
下面来看具体的研究结果：
- 活跃的脂质代谢与 AML 预后不良相关且受 FLT3/ITD 调控：研究人员分析多个数据集发现，SREBF1 及其靶基因（如 FASN、ACLY）高表达与 AML 患者预后差相关。对比 FLT3/ITD 患者和野生型患者，前者脂肪酸和胆固醇代谢相关基因上调。在小鼠模型和细胞系实验中也证实，FLT3/ITD 突变可激活 SREBP 介导的脂质代谢通路。
- 药理抑制 FLT3/ITD 可抑制 SREBP 靶基因：用奎扎替尼处理 FLT3/ITD 突变的细胞系，发现其能时间依赖性地抑制 ACLY、ACACA、FASN 和 SCD 等基因的 mRNA 表达，且在体内实验中也得到验证，表明 FLT3/ITD 可通过 SREBP 调控脂质代谢。
- FLT3/ITD 通过 AKT/GSK3β 轴调节 SREBP 降解和稳定性：奎扎替尼处理后，FLT3/ITD 突变细胞中 SREBP1 蛋白表达下降，但 mRNA 水平先升后降。研究发现 FLT3/ITD 通过 AKT/GSK3β 轴稳定 SREBP1 蛋白，抑制 FLT3 会促进 SREBP1 磷酸化和降解。
- FLT3 - ITD 调节整体脂质代谢并维持线粒体膜稳态：奎扎替尼处理 FLT3/ITD 突变细胞，会降低线粒体膜电位，诱导细胞凋亡。脂质组学分析显示，抑制 FLT3 会减少磷脂，增加甘油二酯（DGs）和甘油三酯（TGs），其中心磷脂（CL）减少明显，且对线粒体数量无显著影响。
- 阻断脂质合成增强奎扎替尼的治疗效果：在体外和体内实验中，使用 fatostatin 抑制 SREBP 激活、orlistat 抑制 FASN，与奎扎替尼联合使用，显著增强了对 FLT3/ITD 白血病细胞的杀伤作用，延长了小鼠生存期，且联合治疗对正常细胞影响较小。
研究结论表明，FLT3/ITD 突变通过稳定 SREBP1 促进脂质代谢，奎扎替尼抑制 FLT3 可破坏线粒体磷脂稳态，诱导细胞死亡。靶向 FLT3/SREBP/FASN 轴的联合治疗策略，能显著提升奎扎替尼的抗白血病效果。这一研究为 AML 的治疗开辟了新方向，为临床医生提供了更有效的治疗思路，有望改善 AML 患者的预后，在 AML 治疗领域具有重要的意义。
