ZMAT3与p21作为p53抑癌网络保守枢纽的多组学整合研究揭示其跨语境抑癌机制

为解决p53下游关键抑癌效应基因的筛选难题，研究人员通过Tuba-seqUltra体细胞基因组编辑、组合CRISPR/Cas9筛选及多组学整合分析，揭示ZMAT3和CDKN1A(p21)是p53介导的跨语境抑癌核心枢纽，其协同失活可模拟p53缺失的促癌表型，为肿瘤治疗靶点选择提供新依据。

　　

作为人类癌症中最常突变的基因，TP53编码的转录调控因子p53能激活大量下游靶基因。尽管p53在抑癌中的核心地位已明确，但哪些靶基因真正承担抑癌功能仍存争议。最新研究发现，p53诱导基因Zmat3在小鼠肺癌模型中展现出关键抑癌作用，但其作用机制、p53依赖性及与其他效应基因的协同关系尚待阐明。

研究者采用Tuba-seq^Ultra体细胞基因组编辑技术结合肿瘤条形码追踪，在肺癌模型中开展组合CRISPR/Cas9筛选，并整合癌症依赖图谱（DepMap）数据、转录组测序和鸟枪法蛋白质组学分析。结果证实Zmat3是p53抑癌通路的核心组件，而Cdkn1a（编码p21蛋白）是其最强协同伙伴。

深入机制研究表明，ZMAT3/p21这对组合近乎普适性地调控细胞分裂、迁移和细胞外基质重组等致癌过程。当两者同时失活时，细胞增殖和迁移能力显著增强，表型与p53缺失高度相似。这项多维度研究将ZMAT3和CDKN1A定位为p53抑癌程序的关键枢纽，其作用跨越不同细胞类型和遗传背景，为开发靶向p53通路的精准抗癌策略奠定理论基础。