激活ATF6信号通路对年轻及老年小鼠永久性脑卒中后长期功能恢复的改善作用

缺血性脑卒中会破坏脑细胞蛋白质稳态并引发内质网(ER)应激，激活未折叠蛋白反应(UPR)。来自XX的研究人员通过构建星形胶质细胞特异性表达短效ATF6(sATF6)的基因敲入小鼠，结合小分子化合物AA147的药理学研究，首次证实ATF6通路激活可跨越血脑屏障，显著改善永久性脑卒中模型中长期功能恢复，为卒中治疗提供了新靶点。

　　

当缺血性脑卒中发生时，脑细胞内的蛋白质稳态会遭受破坏，引发内质网（ER）应激并激活未折叠蛋白反应（UPR）——这个细胞自我保护机制的核心功能在于帮助恢复内质网功能，从而促进细胞存活。在UPR的三大分支中，激活转录因子6（ATF6）介导的适应性通路尤为关键。

先前研究已证实神经元中ATF6信号激活能改善短暂性和永久性脑卒中后的短期预后，但星形胶质细胞中ATF6的作用仍是未解之谜，更重要的是，这条通路在永久性脑卒中模型中的长期治疗价值尚未评估。最新研究通过两项突破性实验给出了答案：首先利用条件性基因敲入小鼠模型，研究者让短效ATF6（sATF6）特异性表达于星形胶质细胞，发现该操作能适度改善永久性脑卒中预后；随后的药代动力学分析则揭示，小分子化合物AA147作为ATF6特异性激活剂，具有跨越血脑屏障的独特能力。

最令人振奋的发现是，虽然AA147治疗后短期效果不显著，但在年轻和老年小鼠模型中均展现出显著的长期功能恢复促进作用。这些发现与既往研究共同印证：ATF6通路就像细胞内的"应急指挥中心"，通过协调ER应激反应为脑卒中治疗开辟了新途径，特别是其跨越年龄限制的长期保护效应，为临床转化提供了重要理论依据。