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这篇综述聚焦 2024 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议，总结了泛肿瘤研究亮点。涵盖 ROME 试验、PRMT5 抑制、靶向 B7-H3 和 PD-L1 的 ADC 药物、SMARCA2 降解剂等研究，为肿瘤治疗提供新思路。
ROME 试验
2024 年 ESMO 会议上，II 期 ROME 试验备受瞩目。该试验对比了分子指导疗法与研究者选择疗法，用于治疗进展期晚期实体瘤患者。试验前，利用 FoundationOne Tissue CDx 和 Liquid CDx 检测进行分子分析，并经分子肿瘤委员会讨论病例。可靶向的通路众多，包括 ERBB2 扩增 / 突变、BRAF 突变、ALK 易位等 ，携带高肿瘤突变负荷（TMB>10）或错配修复缺陷的患者还可接受免疫检查点阻断治疗。
400 位实体瘤患者参与随机分组，常见的原发性肿瘤类型有结直肠癌（16%）和乳腺癌（10%）。试验的主要终点 —— 总缓解率（ORR）显示，靶向治疗组为 17%（95% 置信区间 [CI]：12.1–22.9），标准治疗（SoC）组为 9.5%（95% CI：5.8–14.4）。同时，靶向治疗组的无进展生存期（PFS）中位数（3.7 个月；95% CI：3.0–4.8）也优于 SoC 组（2.8 个月；95% CI：2.5–3.0） 。高 TMB 患者从靶向 / 免疫治疗中获益显著，但两组总生存期（OS）中位数差异不显著（9.2 个月 vs. 7.6 个月），这可能与 52% 的 SoC 组患者交叉接受分子靶向治疗有关。此前也有肿瘤不可知论相关试验，但结果不一，而 ROME 试验进一步证实了肿瘤不可知论分子指导疗法的可行性及对患者预后的改善作用。ESMO 也推荐对晚期癌症患者使用多基因下一代测序（NGS）检测肿瘤不可知论相关改变。
PRMT5 抑制
蛋白质精氨酸甲基转移酶 5（PRMT5）在细胞增殖、迁移和 DNA 修复等关键生物过程中发挥调节作用，是癌症治疗的重要靶点。不过，第一代 PRMT5 抑制剂在前期试验中显示出较大毒性。为解决这一问题，新的 AMG 193 应运而生，它属于甲基硫代腺苷（MTA）协同 PRMT5 抑制剂，可选择性靶向甲基硫代腺苷磷酸化酶（MTAP）缺陷的肿瘤。MTAP 缺失在 10-15% 的肿瘤中存在，会导致细胞内 MTA 积累，部分使 PRMT5 失活，AMG 193 则与 MTA 结合状态的 PRMT5 结合，产生合成致死效应。
在 ESMO 总统研讨会上，公布了 AMG 193 的 I 期人体首次研究结果。研究通过 NGS 检测 MTAP 或 CDKN2A 缺失，或经中心实验室免疫组化检测 MTAP 蛋白表达缺失，来确定 MTAP 缺陷。入组患者中位接受过二线治疗，共 167 人参与剂量递增和扩展队列研究，常见癌症类型有胰腺癌（PDAC；28.7%）、非小细胞肺癌（NSCLC；17.4%）和胆管癌（BTC；14.4%） 。
AMG 193 安全性优于第一代抑制剂，常见 3/4 级治疗相关不良事件（AEs）为恶心（4.6%）、呕吐（3.4%）和疲劳（1.1%） ，且恶心、呕吐用昂丹司琼等止吐药可控制，2 - 4 周内随持续给药缓解，未检测到临床相关骨髓抑制，总体 3/4 级 AE 发生率为 18.4%。疗效方面，多种肿瘤类型都有缓解反应，包括难治性癌症如 PDAC（5/23）、NSCLC（5/17）和 BTC（2/19） ，缓解持续时间中位数为 8.3 个月（95% CI：2.7–无法估计）。不过，AMG 193 仍有问题待解，如确定最佳表观遗传建模生物标志物和有效联合疗法，且多形性胶质母细胞瘤虽 MTAP 缺失频率高，但在该研究中无缓解反应。
ADC：靶向 B7-H3
新型抗体偶联药物（ADC）YL201 在 ESMO 会议的海报展示环节公布了 I 期研究结果。YL201 靶向 B7-H3，携带新型拓扑异构酶 - 1 抑制剂。B7-H3 在肿瘤细胞中高表达，正常细胞中低表达，属于 B7 超家族，既是免疫检查点分子，又与细胞增殖、迁移有关。
312 位实体瘤患者参与了剂量递增和扩展队列研究，均接受过 SoC 治疗，60% 至少接受过二线治疗。常见癌症类型有小细胞肺癌（SCLC；79 人）、NSCLC（包括淋巴上皮瘤样癌 [LELC]；69 人）、鼻咽癌（NPC；75 人）和食管鳞状细胞癌（ESCC） 。扩展队列中 ORR 为 44.6%，疾病控制率为 83.7%，SCLC（68.1%；95% CI：56.0–78.6）、NPC（48.6%；95% CI：36.4–60.8）、NSCLC 腺癌（29.2%；95% CI：12.6–51.1）、LELC（60.9%；95% CI：38.5–80.3）和 ESCC（27.8%；95% CI：14.2–45.2）的 ORR 数据可观 ，缓解持续时间（DOR）在 ESCC 中为 3.5 个月，NPC 中为 11.1 个月。安全性方面，常见 AE 为骨髓毒性，51% 的患者出现≥3 级治疗相关 AE。
ADC：靶向 PD-L1
新型 vedotin ADC 药物 PDL1V 在 I 期试验中评估了对 NSCLC、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、乳腺癌和食管癌预处理患者的疗效。试验包括剂量递增、优化队列，以及针对 HNSCC 和 NSCLC 患者的剂量扩展阶段。
在推荐的 II 期剂量 1.5mg/kg 队列中，治疗相关 AE 发生率为 78.4%，安全性可控。常见 3 级治疗相关 AE 包括肌肉无力（2.1%）、周围运动神经病变、肺炎、瘙痒和低钠血症（各 1.1%） 。在 PD-L1 阳性肿瘤（经历史局部检测确定）中，ORR 因给药剂量不同在 12.1% - 25% 之间，NSCLC 患者 ORR 为 33.3%，HNSCC 患者为 10.5% 。目前正在开展帕博利珠单抗联合 PDL1V 的队列研究。尽管新一代 ADC 备受关注，但靶向免疫检查点（如 B7-H3 或 PD-L1）的 ADC 潜力仍不明确，存在免疫相关 AE（如 PDL1V 引发的肺炎）及未确定预测生物标志物等问题。
SMARCA2 降解剂
染色质动力学失调在癌症进展中至关重要，染色质重塑复合物 SWItch/Sucrose Non-Fermentable（SWI/SNF）家族亚基异常参与这一过程。SMARCA4 和 SMARCA2 等亚基在人类恶性肿瘤中频繁突变，同时缺失这两个亚基通常具有合成致死性，SMARCA4 缺陷的肿瘤依赖 SMARCA2 活性存活。
PRT3789 是首款 SMARCA2 蛋白降解剂，在 I 期试验中用于治疗晚期 SMARCA4 缺陷肿瘤患者。65 位患者入组，常见癌症类型为 NSCLC（52.3%）、PDAC（9.2%）和乳腺癌（6.2%） 。50.8% 的患者出现≥3 级 AE，但仅 4.6% 被认为与治疗相关，常见 AE 有恶心（24.6%）、食欲下降（18.5%）和疲劳（18.5%） 。在 46 位可评估疗效的患者中，NSCLC 和食管癌患者似乎获益最多，29% 的此类患者出现肿瘤缩小，其他肿瘤类型未观察到肿瘤缩小。PRT3789 未来开发计划聚焦于与多西他赛和帕博利珠单抗联合治疗，可能用于 NSCLC 和食管癌。目前针对 SMARCA4 缺陷的恶性肿瘤尚无特效治疗方法，PRT3789 虽单药活性有限，但联合治疗或为有效治疗途径。
结论
这些试验表明肿瘤不可知论方法可行，如 ROME 试验所示，能改善经大量预处理患者的预后。不过，多数药物仍处于早期临床开发阶段，作用有待明确。现阶段，实施生物标志物策略很有必要，利用如 ESMO 肿瘤不可知论分类器和筛选器等工具进行肿瘤不可知论药物开发中的潜力筛查，不失为合理途径。
