欧盟联合临床评估中间接治疗比较的应用与挑战：EUnetHTA相对有效性评估的经验启示

为解决欧盟联合临床评估(JCA)中多比较组(PICO)证据缺口问题，研究人员系统分析了EUnetHTA 2010-2021年23项药物相对有效性评估(REA)，发现52%评估需依赖间接治疗比较(ITC)，但96%ITC证据适用性存疑。该研究揭示了ITC在填补头对头试验证据空白中的关键作用，为欧盟HTA法规实施提供了方法学参考。

　　

在欧盟医疗决策体系中，健康技术评估(HTA)正面临前所未有的变革挑战。随着欧盟法规2021/2282于2025年1月正式实施，所有新活性物质都必须通过欧盟联合临床评估(JCA)证明其相对临床有效性。然而现实困境在于：当需要同时比较多种治疗方案时，头对头随机对照试验(RCT)数据往往缺失。这种证据缺口在涉及多国差异的临床实践中尤为突出——不同成员国可能采用不同的标准治疗方案，形成复杂的"比较器迷宫"。如何在这种政策驱动而非证据驱动的评估框架下，科学构建比较证据链，成为摆在监管机构、制药企业和临床决策者面前的共同难题。

为应对这一挑战，来自Cytel公司和强生公司的Sophie van Beekhuizen等研究者开展了一项开创性研究。团队系统分析了欧洲健康技术评估网络(EUnetHTA)在2010-2021年间完成的23项药物相对有效性评估(REA)，这些评估被视为欧盟JCA实施的预演。研究聚焦间接治疗比较(ITC)这一关键方法学工具的应用现状与接受程度，相关成果发表在《PharmacoEconomics - Open》期刊。

研究采用系统评价方法，通过人工检索EUnetHTA官网获取全部药物REA报告，并提取PICO特征、ITC方法、局限性和结论等核心数据。团队创新性地建立了ITC适用性三级分类体系：(1)适当——明确认可ITC适用性；(2)不适当——明确否定ITC适用性；(3)不明确——包括需谨慎解读、无法定论或结果不可靠三种情况。同时交叉验证了五个主要国家HTA机构(G-BA、HAS等)的评估报告，考察EUnetHTA结论的国家级转化情况。

研究结果呈现于多个维度。在评估概况方面，23项REA中12项(52%)包含ITC分析，其中6项涉及肿瘤适应症。这些评估共需完成64项治疗比较，中位比较器数量达4个(范围1-18)。值得注意的是，39%比较(25/64)依赖间接证据，但仅1项ITC被明确认定为"适当"。方法学分布显示，Bucher法、网络meta分析(NMA)和人群调整间接比较(PAIC)各占32%、28%和28%，5项比较同时采用两种ITC方法。

在证据接受度方面，研究发现了显著的评估谨慎性。尽管96%的ITC(24/25)被归类为"不明确"，但其中83%(10/12)的REA仍将ITC结果纳入最终报告。这种看似矛盾的现象揭示了当前HTA决策的现实困境——在缺乏直接证据时，即使存在方法学局限，间接证据仍被视为必要的决策参考。EUnetHTA的典型评述如"由于间接比较固有的高度不确定性，无法得出明确结论"(PTJA03评估)等，反映了这种审慎态度。

方法学批判分析揭示了四大类52项局限。数据问题占比最高(37%)，其中试验间异质性是最主要挑战，体现在人群特征、治疗方案和终点定义等多个维度。例如在PTJA06评估中，未锚定匹配调整间接比较(MAIC)数据因无法控制效应修饰因子而被认为"无参考价值"。方法学问题(31%)主要涉及统计模型适用性，如PTJA04评估指出"大量不确定性使获益结论难以得出"。此外，不确定性(21%)和其他问题(12%)构成了剩余批评。

国家转化分析显示"评估孤岛"现象。理论上12项含ITC的REA应产生60项国家HTA参考，但实际仅14项被引用。这种低转化率暗示着欧盟JCA面临的核心挑战——即使建立统一的临床评估框架，成员国仍倾向于自主证据评判。典型如PTJA01(midostaurin)评估虽被法国HAS和瑞典TLV引用，但未明显影响国家决策逻辑。

研究结论部分，作者深刻指出ITC已成为填补PICO证据缺口的必要工具。在欧盟JCA框架下，政策驱动的广泛比较需求将迫使企业更多采用ITC，尽管其方法学局限已被充分认知。这种"必要性妥协"突显了当前HTA体系的结构性矛盾——科学严谨性与政策全面性之间的张力。

该研究的核心价值在于为欧盟HTA改革提供了实证基础。首先，它证实了多分析、多ITC已成为应对多PICO的常态，这种模式在JCA时代只会强化而非减弱。其次，揭示了"不明确"不等于"不可用"的决策现实，为评估者提供了更务实的证据分级思路。最重要的是，研究呼吁建立更透明的ITC适用性标准，帮助成员国在科学不确定中做出合理权衡。

展望未来，随着欧盟JCA全面实施，三方面改进尤为迫切：一是加强评估者对复杂ITC方法(如PAIC、MAIC)的评判能力培训；二是推动成员国间ITC接受标准的协调；三是建立动态方法学更新机制，使HTA评估与ITC方法创新保持同步。这项研究为这些改革方向提供了关键路标，其价值将随着欧盟HTA统一进程的深入持续显现。