基于结构动力学与网络药理学筛选DYRK1A天然抑制剂及其在神经疾病治疗中的潜在应用

针对神经发育障碍中DYRK1A激酶过表达的关键问题，研究人员通过虚拟筛选、分子对接（结合能<-11.0 kcal/mol）和分子动力学模拟，发现ZINC000043552589等三种天然化合物具有强效抑制作用（MM/GBSA结合能达-54.06 kcal/mol），DFT和网络药理学分析揭示其多靶点调控潜力，为阿尔茨海默病等tauopathies提供新治疗策略。

　　

神经系统疾病如唐氏综合征、阿尔茨海默病和自闭症谱系障碍，往往伴随着大脑功能与发育的复杂失调。双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A（DYRK1A）因其调控神经元生长、分化和形态重塑的关键作用，已成为这类疾病的重要靶点。该激酶的过表达会导致神经发育异常、记忆障碍和tau蛋白病变（tauopathies），因此抑制DYRK1A活性有望恢复正常的脑部分子机制。

研究团队通过虚拟筛选和分子对接技术，从天然化合物库中锁定ZINC000043552589、ZINC000001562130和ZINC000059779788三种候选分子，其结合能均突破-11.0 kcal/mol的阈值。分子动力学模拟证实这些化合物与DYRK1A形成的复合物具有结构动态稳定性，MM/GBSA方法计算的结合自由能分别达到-54.06 kcal/mol、-39.01 kcal/mol和-50.26 kcal/mol。氢键与疏水相互作用网络进一步巩固了结合强度，而密度泛函理论（DFT）分析则展现出化合物间独特的HOMO-LUMO能隙和电荷转移特性。

更引人注目的是，网络药理学分析揭示了这些分子可能通过调控多基因靶点发挥作用，暗示其对神经发育和退行性疾病相关通路的广泛调节潜力。这项研究不仅为DYRK1A抑制剂开发提供了高潜力先导化合物，更开辟了通过多靶点协同治疗复杂神经系统疾病的新思路。