THBS1上调通过抑制增殖迁移和血管生成阻碍胆囊癌进展的机制研究

针对胆囊癌(GBC)恶性程度高、预后差的问题，南京医科大学附属无锡人民医院团队通过GEO数据库筛选差异基因，发现THBS1在GBC中低表达。通过体内外实验证实THBS1过表达可显著抑制NOZ细胞增殖、迁移侵袭并促进凋亡，其机制与调控Bcl-2/Bax/Caspase-3通路及抑制肿瘤血管生成相关。该研究为GBC诊断和治疗提供了新靶点。

　　

胆囊癌作为胆道系统最常见的恶性肿瘤，其5年生存率不足5%，堪称"隐形杀手"。由于早期症状隐匿，多数患者确诊时已错过手术时机，而现有化疗方案效果有限。这种严峻现状促使科学家们迫切寻找新的治疗靶点。南京医科大学附属无锡人民医院团队独辟蹊径，从肿瘤微环境调控入手，发现了一种名为血小板反应蛋白-1(THBS1)的糖蛋白在胆囊癌中扮演着关键角色。

研究团队首先采用生物信息学方法，通过分析GEO数据库中胆道恶性肿瘤数据集GSE132305和GSE127897，筛选出29个差异表达基因。利用STRING数据库构建蛋白互作网络后，通过CytoHubba插件锁定THBS1为核心基因。有趣的是，这个通常由免疫细胞和血管细胞分泌的蛋白，在胆囊癌组织中表达显著降低，暗示其可能具有抑癌功能。

为验证这一发现，研究人员运用了多种关键技术：通过慢病毒转染在NOZ细胞系中构建THBS1过表达模型；采用Transwell实验和划痕实验评估细胞迁移能力；通过克隆形成实验检测增殖活性；借助流式细胞术和Western blot分析凋亡相关蛋白表达；建立裸鼠皮下成瘤模型观察体内抑瘤效果；并运用免疫组化检测临床标本和动物模型中THBS1表达水平。

研究结果揭示：在临床样本中，胆囊癌组织的THBS1免疫组化染色强度明显弱于胆囊炎组织，证实其低表达特征。体外实验显示，THBS1过表达使NOZ细胞克隆形成数减少40%，迁移和侵袭能力下降50%以上。机制研究发现，THBS1上调可激活促凋亡蛋白Bax和Caspase-3，同时抑制抗凋亡蛋白Bcl-2表达，使细胞凋亡率增加3倍。动物实验更直观地显示，THBS1过表达组肿瘤体积和重量较对照组减少60%，且新生血管密度显著降低。

这些发现从多角度证实：THBS1通过双重机制抑制胆囊癌进展——既直接调控肿瘤细胞凋亡和增殖，又间接影响肿瘤微环境中的血管生成。特别值得注意的是，GO和KEGG分析提示THBS1可能通过"慢性炎症反应"和"上皮细胞凋亡"等通路发挥作用，这为理解胆囊癌的发生发展提供了新视角。

该研究的突破性意义在于：首次系统阐明THBS1在胆囊癌中的抑癌作用及分子机制，为开发基于THBS1的早期诊断方法和靶向治疗策略奠定基础。鉴于THBS1是分泌性蛋白，未来或可通过检测体液THBS1水平实现无创诊断。研究采用的"生物信息学筛选+实验验证"模式，也为其他恶性肿瘤关键基因的发现提供了方法学参考。正如作者Chang Shu等指出，这项发现不仅拓展了对胆囊癌发病机制的认识，更开辟了通过调控肿瘤微环境治疗胆囊癌的新途径。