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肝缺血再灌注损伤（HIRI）常加重肝损伤且缺乏有效治疗药物。研究人员探究瑞米唑仑（RMZL）对 HIRI 的作用及机制，发现 RMZL 可减轻肝损伤、抑制氧化应激和炎症，通过激活 FOXO1/3 信号通路发挥作用，为 HIRI 治疗提供新方向。
在肝脏手术的舞台上，肝缺血再灌注损伤（HIRI）如同一个隐藏的 “破坏者”，悄然给肝脏带来严重伤害。当肝脏在缺血一段时间后恢复血流，本应是 “重获新生” 的时刻，却没想到炎症和氧化应激这两个 “帮凶” 开始兴风作浪，让肝脏损伤雪上加霜。目前，针对 HIRI 的有效治疗药物十分匮乏，这就像在黑暗中前行却没有光亮指引，因此，探寻新的治疗方法迫在眉睫。
湖南省人民医院（湖南师范大学附属第一医院）的研究人员挺身而出，勇敢地迎接这个挑战，开展了一项关于瑞米唑仑（RMZL）对 HIRI 影响的研究。最终，他们发现 RMZL 能够减轻 HIRI，这一发现意义重大，为 HIRI 的治疗带来了新的希望之光，相关研究成果发表在《BMC Gastroenterology》上。
研究人员在探索过程中运用了多种关键技术方法。他们建立了 HIRI 小鼠模型和缺氧 / 复氧（H/R）诱导的 LO2 细胞模型，模拟体内 HIRI 环境。通过 ELISA、HE 染色、TUNEL 染色等实验技术，检测肝功能、组织形态和细胞凋亡情况；利用商业试剂盒测定氧化应激标记物和炎症因子水平；借助 RT-qPCR 和 western blot 测定基因和蛋白质的表达水平。
研究结果如下：
- RMZL 改善 HIRI 小鼠肝损伤和组织病理变化：通过建立小鼠 HIRI 模型，检测血清中丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平，发现 HIRI 组这两种酶水平显著升高，而 RMZL 处理后可缓解这种变化。HE 染色显示，假手术组肝细胞形态结构正常，I/R 组肝细胞严重受损，I/R + RMZL 组病理变化则有所减轻。TUNEL 检测表明，I/R 处理增加了肝细胞凋亡，RMZL 给药后则逆转了这一现象，说明 RMZL 减轻了 I/R 诱导的小鼠肝细胞损伤1。
- RMZL 抑制 HIRI 小鼠氧化应激和炎症：氧化应激和炎症在肝 I/R 损伤早期起着关键作用。研究发现，I/R 处理后，小鼠肝脏组织中超氧化物歧化酶（SOD）水平显著下降，丙二醛（MDA）水平升高，RMZL 则可对抗这些变化。同时，I/R 组 4-HNE 水平较高，RMZL 处理后降低。血清中促炎细胞因子 TNF-α、IL-1β 和 IL-6 水平在 I/R 组升高，抗炎细胞因子 IL-10 水平降低，RMZL 处理后均得到逆转，证明 RMZL 在 HIRI 小鼠中具有抗氧化和抗炎特性2。
- RMZL 减少 H/R 诱导的肝细胞凋亡并促进细胞活力：研究不同浓度 RMZL 对 LO2 细胞的影响，发现 320μM RMZL 会降低细胞活力、升高 LDH 水平，因此选择 160μM RMZL 进行后续实验。H/R 刺激抑制了 LO2 细胞活力并诱导细胞凋亡，RMZL 处理则可对抗这些不良影响，同时逆转 H/R 诱导的 Bax 和 Bcl-2 表达变化，表明 RMZL 促进了 H/R 诱导的 LO2 细胞活力并抑制细胞凋亡3。
- RMZL 减轻 H/R 诱导的肝细胞氧化应激和炎症：对 H/R 诱导的 LO2 细胞进行研究，发现 H/R 处理导致 SOD 水平下降、MDA 和活性氧（ROS）生成增加，RMZL 处理有效逆转了这些影响。此外，H/R 条件下，LO2 细胞中 TNF-α、IL-1β 和 IL-6 水平升高，IL-10 水平降低，RMZL 处理成功抵消了这些现象，说明 RMZL 减轻了 H/R 诱导的氧化应激和炎症4。
- RMZL 上调 HIRI 细胞和小鼠模型中 FOXO1 和 FOXO3 的表达：研究发现，在 HIRI 小鼠模型和 H/R 诱导的 LO2 细胞中，FOXO1 和 FOXO3 的表达均降低，RMZL 处理则可逆转这种下调，且 RMZL 对正常小鼠和 LO2 细胞中 FOXO1 和 FOXO3 的表达无影响，表明 FOXO1 和 FOXO3 受 RMZL 调节5。
- FOXO1/3 沉默逆转 RMZL 对 H/R 诱导的肝细胞损伤的保护作用：通过转染 sh-FOXO1 或 sh-FOXO3 沉默 FOXO1 和 FOXO3，发现 FOXO1 或 FOXO3 敲低消除了 RMZL 对 H/R 诱导的 LO2 细胞活力的促进作用和细胞凋亡的抑制作用，同时削弱了 RMZL 对 Bcl-2 和 Bax 表达的调节作用，说明 RMZL 通过增强 FOXO1 和 FOXO3 的表达保护 LO2 细胞免受 H/R 诱导的细胞损伤6。
- FOXO1/3 沉默消除 RMZL 在 H/R 诱导的肝细胞中的抗氧化应激和抗炎作用：进一步研究发现，RMZL 处理导致 H/R 诱导的 LO2 细胞中 SOD 水平升高、MDA 和 ROS 水平降低，FOXO1 或 FOXO3 沉默则损害了这些有益作用。此外，FOXO1 或 FOXO3 敲低逆转了 RMZL 对 TNF-α、IL-1β 和 IL-6 水平的抑制作用以及对 IL-10 水平的升高作用，表明 RMZL 通过促进 FOXO1/3 的表达介导 H/R 诱导的 LO2 细胞中的抗氧化应激和抗炎作用7。
研究结论和讨论部分指出，RMZL 通过提高 FOXO1 和 FOXO3 的表达发挥抗氧化应激和抗炎作用，从而减轻 HIRI，为 RMZL 在 HIRI 治疗中的临床应用提供了实验依据。不过，该研究仍存在一些局限性，比如 RMZL 调节 FOXO1/3 下游的具体药理机制、体内最佳注射剂量、药代动力学过程、长期疗效和安全性等方面还需进一步研究。尽管如此，这项研究依旧为 HIRI 的治疗开辟了新的道路，让我们看到了未来攻克 HIRI 的希望，激励着更多科研人员在这个领域不断探索，为肝脏健康保驾护航。
