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为探究 ENU 诱导胶质瘤发生的分子机制并构建预后模型，研究人员分析相关基因表达数据，经多步研究，鉴定出 71 个相关基因，构建了基于 11 个预后基因的风险模型。该研究为胶质瘤诊疗提供了潜在工具。
在肿瘤领域，胶质瘤如同隐藏在大脑深处的 “恶魔”，是极具侵袭性和致命性的脑肿瘤。尽管科研人员在胶质瘤研究方面投入了大量精力，但目前对于胶质瘤发生的精确分子机制仍知之甚少，这使得开发有效的治疗策略困难重重。而 ENU（Ethylnitrosourea，乙基亚硝基脲）作为一种强力诱变剂，在实验模型中可诱导产生胶质瘤，研究其诱导胶质瘤发生的机制，对揭示胶质瘤发病原理、找到新的治疗靶点意义重大。在此背景下，广元市中心医院的研究人员开展了相关研究，其成果发表在《BMC Pharmacology and Toxicology》杂志上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：分析来自 GEO 数据库的 GSE16011 和 GSE4290 基因表达数据集；借助 CTD（Comparative Toxicogenomics Database，比较毒理基因组学数据库）确定潜在的 ENU 靶点；利用 STRING 数据库构建 PPI（Protein - Protein Interaction，蛋白质 - 蛋白质相互作用）网络；运用 clusterProfiler R 包进行 GO（Gene Ontology，基因本体论）富集分析和 KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，京都基因与基因组百科全书）通路分析；基于 TCGA（The Cancer Genome Atlas，癌症基因组图谱）数据集，通过单变量 Cox 回归分析和 LASSO（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator，最小绝对收缩和选择算子）回归构建风险模型；运用 GSVA 工具和 ESTIMATE 算法进行免疫细胞浸润分析；使用 AutoDock Vina 进行分子对接分析，用 Gromacs 2022 软件进行分子动力学模拟。
下面来看具体的研究结果：
- 分子靶点特征：通过对 GSE16011 和 GSE4290 数据集分析，研究人员发现两个数据集中分别有大量基因上调和下调。经与 CTD 中 ENU 靶点交叉比对，借助维恩图可视化分析，确定了 71 个可能与 ENU 诱导胶质瘤相关的共同基因。构建 PPI 网络后，发现 TP53、MCL1、CCND1 和 PTEN 等关键枢纽基因，这些基因在网络中处于核心地位，暗示其在 ENU 诱导胶质瘤发生过程中发挥重要调控作用。
- 富集分析结果：对 71 个 ENU 相关毒性靶点进行富集分析，GO 富集分析显示，在生物过程方面，涉及 “对外源刺激的反应”“一碳代谢过程” 等；细胞组成方面，与 “染色体区域”“神经元细胞体” 等有关；分子功能方面，涵盖 “碳酸酐酶活性”“p53 结合” 等。KEGG 通路富集分析表明，“神经活性配体 - 受体相互作用”“胶质瘤”“MicroRNAs 在癌症中的作用” 等通路显著富集。这表明这些靶点在多种生物过程和通路中发挥关键作用，为揭示 ENU 诱导胶质瘤的潜在机制提供了线索。
- 风险模型构建与评估：基于 TCGA 数据集，对 71 个 ENU 相关毒性靶点进行 Cox 回归分析，确定了 16 个预后相关基因，再通过 LASSO 回归构建风险模型，最终筛选出 11 个预后基因。根据风险评分将胶质瘤患者分为高、低风险组，生存分析显示高风险组患者总生存期明显较差。该模型预测 1 年、3 年和 6 年生存率的 AUC（Area Under the Curve，曲线下面积）值较高，且在 CGGA - 325 和 GSE83300 数据集上验证了其良好的预测性能，说明该风险模型对胶质瘤患者生存预测具有重要价值。
- 列线图构建与评估：基于 ENU 相关风险评分构建列线图，用于预测患者 1 年、3 年和 6 年的生存概率。校准图显示预测概率与实际观察概率吻合度高，决策曲线分析表明该列线图在不同阈值概率下具有较高的净效益，临床实用性强，能辅助医生为患者制定更合理的治疗方案。
- 临床亚组风险评分比较：研究人员对比不同临床亚组的风险评分发现，肿瘤组织风险评分高于正常组织；不同组织学类型中，胶质母细胞瘤风险评分最高；WHO 分级越高，风险评分越高；IDH 野生型肿瘤风险评分高于突变型；年龄大于 60 岁患者风险评分较高；死亡患者风险评分高于存活患者。这些结果表明 ENU 相关风险评分与临床和病理特征密切相关，有助于对胶质瘤患者进行分层管理。
- 免疫浸润分析：免疫浸润分析发现，高风险组的 StromalScore、ImmuneScore 和 ESTIMATEScore 显著高于低风险组，多种免疫细胞在高风险组浸润水平更高，但 NK CD56bright细胞和浆细胞样树突状细胞（pDC）浸润较低。风险评分与多数免疫细胞呈正相关，说明高风险组免疫微环境更丰富，可能影响肿瘤行为和患者预后。
- 风险模型基因表达分析：分析 11 个 ENU 相关风险模型基因在 TCGA 数据集中的表达，发现 AVPR1B 和 MGMT 在肿瘤组织中表达降低，NFE2L2、ADORA1 等多个基因表达升高，且在 GSE16011 和 GSE4290 数据集中得到验证，提示这些基因在胶质瘤发生和 ENU 暴露中可能发挥重要作用。
- 分子对接与模拟分析：分子对接分析显示，ENU 与不同风险模型基因结合亲和力不同，与 MGMT 和 CA12 结合亲和力较高。分子动力学模拟表明，MGMT - ENU、CA12 - ENU 和 AURKB - ENU 复合物在模拟过程中保持相对稳定，但仍需进一步实验验证。这为理解 ENU 诱导胶质瘤发生的机制提供了分子层面的依据。
综合研究结论和讨论部分，本研究通过整合多种分析方法，全面解析了 ENU 诱导胶质瘤发生的分子机制，鉴定出 71 个相关基因，构建了可靠的预后模型，并揭示了 ENU 与关键基因的相互作用。这些发现不仅为胶质瘤发病机制研究提供了新视角，也为临床评估和靶向治疗提供了潜在工具。然而，研究也存在局限性，如未涉及 ENU 诱导胶质瘤发生的时间动态变化。未来研究可在此基础上，进一步在实验模型和临床环境中验证这些结果，推动其在胶质瘤诊断和治疗中的实际应用，为改善胶质瘤患者的预后带来新希望。
