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肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）死亡率高，RNA 结合蛋白（RBPs）在肿瘤进展中作用关键。研究人员探究特定与 HCC 进展相关的 RBPs（HPARBPs）及其下游靶点，发现核心 HPARBPs 或促进 HCC 进展，影响免疫微环境，为肝癌研究提供新方向。
肝癌，作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，严重威胁着人类的健康。它在癌症发病率排行榜上位居第八，肿瘤相关死亡率更是高居第三，其中肝细胞癌（HCC）占了肝癌病例的 80%。尽管科研人员在肝癌的研究道路上不断探索，发现了如 TERT 和 TP53 等核心驱动基因，但肿瘤的复杂性使得我们对其发病机制的了解仍不够深入。RNA 结合蛋白（RBPs）作为细胞内 RNA 调控的关键角色，参与转录、翻译、剪接等多个重要过程，其在肿瘤中的异常变化逐渐引起了科学家们的关注。在肝癌研究领域，虽然已经有研究探讨了部分 RBPs 的作用，但 RBPs 在肝癌发生发展过程中的全面调控网络以及它们对肿瘤免疫微环境的影响仍不明确。为了深入剖析这些问题，来自南京大学医学院附属鼓楼医院的研究人员展开了一项极具意义的研究。
研究人员通过收集 28 例术后辅助治疗后复发的 HCC 患者的组织样本，同时借助癌症基因组图谱（TCGA）和肝癌研究所（LCI）队列的公共数据，全面深入地探究了与 HCC 进展相关的 RNA 结合蛋白（HPARBPs）。他们运用增强交联免疫沉淀（eCLIP）技术，详细分析了 RBPs 与 RNA 的相互作用，并利用生物信息学方法进行数据挖掘和分析。最终，研究发现了一组核心的 HPARBPs，这些蛋白可能通过与 RSPO-LGR4/5-ZNRF3/RNF43 模块中的 RNA 结合，影响 Wnt 通路，进而促进 HCC 的进展。同时，HPARBPs 表达的变化还显著影响了 HCC 的免疫微环境。这一研究成果发表在《BMC Cancer》杂志上，为肝癌的研究开辟了新的方向，有助于我们更深入地理解肝癌的发病机制，为未来的精准治疗提供了潜在的靶点和理论依据。
本研究主要运用了以下关键技术方法：一是收集 28 例术后辅助治疗后复发的 HCC 患者的石蜡包埋组织样本；二是从公共数据库（TCGA、GEO 等）获取基因表达和临床数据；三是利用 eCLIP 技术检测 RBPs 与 RNA 的相互作用；四是运用 qRT-PCR 检测基因表达水平；五是借助生物信息学工具和多种统计分析方法对数据进行处理和分析。
下面来看具体的研究结果：
- RBPs 在 HCC 中普遍异常表达：通过对公共数据库中 887 例临床样本的分析，研究人员发现 RBPs 在 HCC 中存在广泛的表达异常。经过一系列筛选和分析，确定了 42 个在两个队列中都存在的 HPARBPs，并发现其中 13 个核心 HPARBPs，这些核心 HPARBPs 主要参与 mRNA 代谢、加工、运输和翻译调控等过程。
- 核心 HPARBPs 与 Wnt 通路相关：对 eCLIP 数据和基因组注释的综合分析显示，核心 HPARBPs 的结合位点具有特定的基因组区域分布特点，且它们的共享下游靶点在 Wnt 信号通路的调控中发挥重要作用。尽管大多数 Wnt 通路相关靶基因在 HCC 中的表达差异不显著，但核心 HPARBPs 仍可能通过其他机制影响 Wnt 通路。
- 特定核心 HPARBPs 调控 Wnt 通路上游模块：研究发现，ILF3、NCBP2、PTBP1 和 U2AF2 这 4 种特定的核心 HPARBPs 可以共同结合并调控 Wnt 通路上游的 RSPO-LGR4/5-ZNRF3/RNF43 模块中的 RNF43、ZNRF3 和 LGR4 基因，影响其转录后过程。
- 核心 HPARBPs 与免疫细胞浸润相关：基于 TCGA-LIHC 队列的基因表达数据分析，研究人员发现 4 种特定核心 HPARBPs 的表达水平与 HCC 中免疫细胞的浸润模式显著相关，如 γδ T 细胞、滤泡辅助性 T 细胞和活化的自然杀伤（NK）细胞等，这表明 HPARBPs 可能在调节 HCC 免疫反应中发挥重要作用。
- 核心 HPARBPs 及其靶点的临床意义：对 28 例 HCC 复发患者的肿瘤组织样本分析显示，除 ZNRF3 外，核心 HPARBPs 及其下游靶点在复发组织中的表达水平与正常组织相比无显著差异。ZNRF3 在复发患者和免疫治疗后稳定疾病（SD）组中的表达均显著下调，提示其可能作为预测 HCC 患者辅助治疗后复发和免疫治疗疗效的潜在生物标志物。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，他们成功鉴定出的核心 HPARBPs 可能通过与 RSPO-LGR4/5-ZNRF3/RNF43 模块中的 RNA 结合，促进 HCC 的进展，并影响肿瘤免疫微环境。这一发现为 Wnt 通路相关 RBPs 的调控网络提供了新的见解，具有重要的临床潜在价值。然而，RBPs 调控 RSPO-LGR4/5-ZNRF3/RNF43 模块影响 Wnt 通路的具体机制，以及 HPARBPs 与免疫细胞浸润之间的关系仍需进一步研究验证。此外，样本量的局限性、个体对免疫治疗反应的差异以及肿瘤基因表达的异质性等因素，也可能影响研究结果的准确性，后续需要更大样本量的研究来进一步验证和完善这些发现。总之，这项研究为肝癌的研究和治疗开辟了新的思路，未来有望基于这些发现开发出更有效的肝癌治疗策略。
