编辑推荐：
非小细胞肺癌（NSCLC）是全球健康难题，HER2 突变是关键治疗靶点，但 HER2 外显子 20 突变研究存在空白。华南多中心研究人员分析 51 例 NSCLC 患者，发现 HER2 外显子 20 突变患者转移风险高、预后差。这为靶向治疗提供方向。
肺癌一直是威胁人类健康的 “大敌”，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达 80 - 85%。由于早期症状隐匿，很多患者确诊时已处于晚期，治疗效果不佳。HER2（人类表皮生长因子受体 2）突变在 NSCLC 患者中虽然占比 1 - 4%，却对肿瘤生长起着关键推动作用，是重要的治疗靶点。不过，HER2 外显子 20 插入突变（Ex20Ins）比较特殊，它不仅与脑转移、预后差相关，还会让 EGFR 突变的 NSCLC 产生耐药性。而且，不同人群中 HER2 突变的情况差异很大，尤其是中国华南地区，其独特的遗传背景使得 HER2 突变的特征和行为可能有别于其他地区。在这样的背景下，研究 HER2 外显子 20 突变在 NSCLC 患者中的情况就显得尤为重要。
为了解开这些谜团，来自茂名市人民医院、广州医科大学附属第一医院、广州医科大学附属肿瘤医院的研究人员携手开展了一项前瞻性研究，并将成果发表在《BMC Cancer》上。
研究人员主要采用了下一代测序（NGS）技术，对来自三家医院 2020 年 1 月至 2022 年 1 月的 51 例 NSCLC 患者样本进行检测，这些样本包括组织、血液、脑脊液和胸腔积液等多种类型。同时，通过分组对比分析患者的临床数据、基因特征、治疗反应以及生存结局等信息。
下面来看看具体的研究结果：
- HER2 突变患者的临床和基因特征：在 651 例 NSCLC 患者中，51 例（7.83%）存在 HER2 改变，其中 20 例（3.08%）为外显子 20 突变。HER2 改变的患者平均年龄 58.5 岁，男性占 54.9%，58.8% 为从不吸烟者，腺癌是主要类型（96.1%）。常见转移部位为肺（68.6%）、淋巴结（52.9%）和脑（43.1%），72.5% 的患者初诊时为 IV 期。HER2 的酪氨酸激酶结构域是突变高发区，外显子 20 中 p.Y772_A775dup 突变最为常见。
- 外显子 20 和非外显子 20 突变组的差异：51 例 HER2 改变的 NSCLC 患者中，20 例（39.2%）为外显子 20 突变，31 例（60.8%）为非外显子 20 突变。外显子 20 突变组男性比例更高，肺、淋巴结转移可能性更大；非外显子 20 突变组多器官转移可能性更大。外显子 20 突变以框内插入缺失（indel）突变为主，非外显子 20 突变更多与错义突变和拷贝数变异（CNV）扩增相关。此外，外显子 20 突变在非基线组更常见。
- 基因本体富集分析结果：基因本体（GO）分析显示，非外显子 20 突变组与跨膜受体蛋白酪氨酸激酶活性等相关；外显子 20 突变组与失巢凋亡（anoikis）、雷帕霉素靶蛋白复合物 2（TORC2）等相关，这表明两组突变在细胞信号传导等方面有着不同的作用机制。
- 基线和非基线组的基因特征差异：外显子 20 突变主要是外显子 20 插入，p.Y772_A775dup 在 20 例患者中占 70%。基线和非基线组在外显子 20 插入突变频率、CNV 扩增和缺失方面无显著差异。
- 生存分析结果：无进展生存期（PFS）方面，外显子 20 突变患者和非外显子 20 突变患者无显著差异；总生存期（OS）方面，外显子 20 突变患者明显更差，这意味着他们的预后更不理想。
综合来看，研究发现 NSCLC 患者中 HER2 外显子 20 致癌变异的患者转移风险更高、更易耐药，预后比非外显子 20 突变患者差。这一结果凸显了开发针对外显子 20 插入的靶向治疗的紧迫性，有望为这部分患者带来更好的生存机会和治疗效果。同时，该研究也存在一定局限性，如样本量较小、患者队列存在异质性等。但总体而言，它为后续研究和临床治疗提供了重要的参考依据，推动了 NSCLC 精准治疗的发展。
