综述：嵌合抗原受体T细胞治疗内分泌癌症的潜力

（编辑推荐）本综述系统阐述了嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法在内分泌癌症（如甲状腺癌、胰腺癌、卵巢癌）中的应用潜力，详细分析了HER2、MSLN、MUC16等关键靶点抗原，并探讨了肿瘤微环境(TME)抑制、细胞因子释放综合征(CRS)等挑战及多靶点CAR-T、联合免疫检查点抑制剂等优化策略，为突破传统治疗局限提供新方向。

　　

嵌合抗原受体T细胞的起源与制备

CAR-T细胞的研发始于1989年，最初用于血液系统恶性肿瘤治疗。其核心结构包含胞外抗原识别域（如单链可变片段scFv）和胞内信号域（如CD3ζ）。第一代CAR-T因缺乏共刺激信号导致活性不足，第二代引入CD28或4-1BB(CD137)共刺激分子显著提升细胞持久性，第三代进一步整合多重共刺激域。第四代CAR-T通过分泌IL-12等细胞因子重塑免疫抑制性肿瘤微环境，而第五代则创新性整合IL-2受体β链的STAT3/5结合基序，实现三重信号协同激活。

制备流程涵盖T细胞分离、激活、CAR基因转导（常用慢病毒载体）及体外扩增。值得注意的是，CAR-T通过死亡受体（Fas/FasL）和穿孔素/颗粒酶途径杀伤肿瘤，但其高昂成本及CRS风险仍是临床挑战。

关键抗原靶点全景

HER2：在7-58%胰腺癌(PC)和卵巢癌(OC)中过表达。Sun团队构建的chA21-28z-CAR-T可特异性清除OC细胞，而AMIT研究证实HER2-CAR-T能显著减轻小鼠胰腺肿瘤负荷。

MSLN：作为胰腺癌和卵巢癌的高特异性靶点，Beatty等证实MSLN-CAR-T在胰腺导管腺癌(PDAC)中兼具安全性与疗效。Zhang开发的CD8⁺TM-4-1BBz CAR-T在OC模型中显著提升细胞因子分泌水平。

MUC16(CA125)：80%以上OC的标志物。Koneru团队设计的IL-12分泌型MUC16-CAR-T在动物模型中实现肿瘤完全消退，而4H11-28z/IL-12双功能CAR-T展现出更强的增殖能力。

EpCAM：虽在正常上皮组织低表达，但Fu等构建的EpCAM-CAR-T对SKOV3卵巢癌细胞系显示出特异性细胞毒性，小鼠生存期延长。

FOLR1：Zuo和Liang研究均证实其CAR-T在OC中可触发持续抗肿瘤应答，完全人源化设计进一步降低免疫原性。

新兴靶点：

• CD24：Maliar开发的CD24-CAR-NK-92对胰腺癌干细胞具有选择性杀伤
• CLDN18.2：Qi的临床试验显示其在PDAC中具有显著活性
• TSHR：Zhou和Li团队验证其在甲状腺癌治疗中的特异性，临床个案已实现部分缓解

临床转化瓶颈与突破策略

肿瘤异质性：OC中MUC16和TAG72表达的高度异质性导致单靶点疗法易失效。Murad的TAG72-BBζ CAR-T虽抑制原发灶，但对复发肿瘤效果有限。

免疫抑制微环境：PDAC中癌症相关成纤维细胞(CAF)通过分泌CXCL12招募MDSC，形成物理屏障。Wang采用FAP-CAR-T联合疫苗可重塑基质，但需警惕骨毒性风险。

创新解决方案：

• 双靶点CAR-T：Li的TSHR⁺CD19双靶向疗法实现协同杀伤
• 联合PD-1阻断：Min证实ICAM1-CAR-T联合PD-1抗体可穿透甲状腺癌屏障
• iPSC衍生CAR-T：日本团队通过诱导多能干细胞获得无TCR的CD8αβ⁺ CAR-T，解决自体细胞功能衰减问题

未来展望

随着Fab-CAR（替代scFv提升稳定性）和4/7 ICR（逆转IL-4抑制信号）等新技术的涌现，CAR-T疗法有望突破实体瘤治疗困境。针对内分泌癌症的特殊性，靶向TSHR等组织限制性抗原及联合代谢调节剂（如二甲双胍）将成为重要研究方向。