综述：探索肾细胞癌转移前微环境的分子和细胞机制

这篇综述系统阐述了肾细胞癌（RCC）转移前微环境（PMN）的形成机制与治疗策略，聚焦血管生成（VEGF）、免疫抑制（MDSCs/Tregs）、代谢重编程（如ASS1缺失）和细胞外基质（ECM）重塑等关键过程，为早期干预转移提供了潜在靶点（如靶向外泌体整合素或IL-12修饰的树突细胞疫苗）。

　　

转移前微环境的形成

肾细胞癌（RCC）的转移前微环境（PMN）形成是一个多阶段有序过程。原发性肿瘤分泌外泌体和可溶性因子（如VEGF-A），招募骨髓来源细胞（BMDCs）至远端器官，引发血管通透性改变和ECM重塑。随后，免疫抑制细胞（如M2型巨噬细胞和PMN-MDSCs）聚集，通过精氨酸酶I耗竭微环境中的精氨酸，抑制T细胞功能。最终，循环肿瘤细胞（CTCs）借助整合素α6β4等黏附分子定植于PMN，形成微转移灶并进展为宏观转移。

血管生成与血管通透性

RCC以高血管化著称，其外泌体携带的CA9和ApoC1通过STAT3通路激活内皮细胞（ECs），促进肺PMN血管生成。CD105⁺肿瘤干细胞外泌体可使肺转移负荷增加2-3倍。此外，RCC分泌的AZU1通过破坏内皮层完整性，加速CTCs外渗。

免疫抑制微环境

髓系抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）是PMN免疫逃逸的核心。RCC外泌体中的补体C3诱导肺巨噬细胞分泌CCL2，招募PMN-MDSCs，形成免疫抑制屏障。TGF-β2通过FoxP3⁺ Tregs扩增抑制抗肿瘤免疫，而PD-L2⁺外泌体可增加肺转移5倍。

代谢重编程与器官趋向性

RCC通过尿素循环-支链氨基酸代谢耦合（ASS1表观激活）适应肺部的精氨酸缺乏。骨转移则依赖钙敏感受体（CaSR）响应高钙微环境。外泌体整合素（如α6β1）和CXCR4/SDF-1轴决定肺与骨的器官趋向性。

靶向治疗策略

1. 血管靶向：纳米药物递送circSPIRE1质粒可抑制VE-钙黏蛋白磷酸化；
2. 免疫调节：IL-12锚定的外泌体疫苗或CD40激动剂可逆转NK细胞耗竭；
3. 代谢干预：聚乙二醇化精氨酸脱亚胺酶（ADI-PEG20）靶向ASS1缺陷细胞；
4. 外泌体阻断：靶向整合素α6β4或胆固醇25-羟化酶（CH25H）抑制外泌体摄取；
5. ECM调控：自组装肽纳米纤维靶向纤维连接蛋白（FN）抑制转移。

挑战与展望

当前PMN研究仍面临临床转化瓶颈，如人类PMN启动阈值未明确、肿瘤特异性标志物缺乏等。单细胞多组学和微流控芯片技术将助力解析PMN异质性，而AI驱动的转移预测模型或为个性化治疗开辟新径。