重磅发现：牛磺鹅去氧胆酸（TCDCA）或成胶质母细胞瘤（GBM）治疗新希望

胶质母细胞瘤（GBM）治疗困境重重，杭州师范大学研究人员聚焦牛磺鹅去氧胆酸（TCDCA）对 GBM 的作用。研究发现 TCDCA 可抑制 GBM 细胞增殖、迁移，通过 HMGCS1/HMGCR/GPX4 通路发挥作用，为 GBM 治疗提供新方向。

　　在医学领域，胶质母细胞瘤（Glioblastoma multiforme，GBM）一直是个令人头疼的难题。它是颅内最常见且恶性程度极高的肿瘤，每年每 10 万人中就约有 3.21 人患病。当前，GBM 的标准治疗方案是手术切除，再加上放疗和替莫唑胺（TMZ）化疗 。然而，即便如此全力治疗，患者的预后依旧很差，平均生存期不到 15 个月。而且，血脑屏障（BBB）的存在，让药物很难进入脑部发挥作用，治疗 GBM 就像在迷雾中摸索，困难重重。所以，寻找新的治疗药物迫在眉睫。

杭州师范大学的研究人员挺身而出，勇敢地挑战这一难题。他们将目光投向了牛磺鹅去氧胆酸（Taurochenodeoxycholic acid，TCDCA），想探究它对 GBM 会产生怎样的影响以及背后的作用机制。经过一系列深入研究，他们发现 TCDCA 就像一把精准的 “手术刀”，能有效抑制 GBM 细胞的增殖和迁移，还能诱导细胞周期停滞在 G₂/M 期。而且，TCDCA 是通过激活 HMGCS1/HMGCR/GPX4 信号通路来发挥作用的，在体内外实验中都展现出了强大的抗 GBM 效果。这一发现意义重大，为 GBM 的治疗开辟了一条全新的道路，给无数患者带来了新的希望。该研究成果发表在《Cancer Cell International》杂志上。

为了开展这项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，他们培养了 C6、HT22、U251 等细胞系，通过 CCK-8 实验检测细胞活力，用 Transwell 和划痕实验探究细胞迁移能力。还利用 RNA 测序寻找差异表达基因，通过 Western blot 检测蛋白表达水平。在动物实验中，构建了 C57BL/6 小鼠的原位 GBM 模型，进行体内荧光成像、HE 染色等实验来观察肿瘤生长情况 。

研究结果如下：

1. TCDCA 抑制 GBM 细胞体外增殖和迁移：CCK-8 实验表明，TCDCA 能显著降低 GBM 细胞活力，且呈时间和剂量依赖性，其对 C6 和 U251 细胞的半数抑制浓度（IC₅₀）分别为 217.53μM 和 205μM 。克隆形成实验、免疫荧光染色进一步证实其抑制细胞增殖。划痕实验和 Transwell 实验显示，TCDCA 能有效抑制 GBM 细胞的迁移能力。
2. TCDCA 诱导 GBM 细胞周期停滞在 G₂/M 期：通过流式细胞术检测发现，TCDCA 处理后的 C6 和 U251 细胞在 G₂/M 期的比例显著增加。同时，Western blot 分析表明，TCDCA 处理后，细胞中 Cyclin B1 蛋白表达明显下降，这进一步解释了细胞周期停滞的原因。
3. TCDCA 上调脂质生物合成过程的信号通路：对 U251 细胞进行 mRNA 测序发现，TCDCA 处理后，参与胆固醇代谢途径等多个关键生物学过程的基因表达发生改变，其中 HMGCS1、HMGCR 等与胆固醇代谢相关基因的表达显著上调。qPCR 和 Western blot 实验进一步验证了这一结果。
4. TCDCA 通过上调 HMGCS1/HMGCR 信号通路发挥抗 GBM 作用：使用 HMGCR 的竞争性抑制剂辛伐他汀（SIN）进行实验，发现 SIN 与 TCDCA 共同处理 U251 细胞，能显著逆转 TCDCA 对细胞增殖和迁移的抑制作用，这表明 TCDCA 是通过上调 HMGCS1 和 HMGCR 信号通路来发挥抗 GBM 效果的。
5. TCDCA 通过诱导铁死亡抑制 GBM 细胞：重新分析测序结果发现，TCDCA 处理后，许多与铁死亡相关的基因如 CHAC1、ATF3 和 DDIT3 等显著上调。进一步实验证实，TCDCA 能下调 GPX4 蛋白水平，诱导细胞内活性氧（ROS）积累。加入铁死亡抑制剂 Ferrostatin-1（FER-1）后，TCDCA 对细胞增殖和迁移的抑制作用被部分逆转。
6. TCDCA 通过 HMGCS1-HMGCR-GPX4 途径诱导 GBM 细胞发生铁死亡：抑制 HMGCS1 和 HMGCR 表达后，TCDCA 诱导的铁死亡现象被部分消除，细胞内 ROS 积累减少，谷胱甘肽（GSH）水平变化也得到逆转，这表明 TCDCA 是通过 HMGCS1-HMGCR-GPX4 途径诱导 GBM 细胞发生铁死亡的。
7. TCDCA 抑制 GBM 体内生长：在小鼠原位移植模型中，TCDCA 处理组的 GBM 体积明显小于对照组。HE 染色和 Ki67 染色结果也证实了 TCDCA 在体内的抗 GBM 作用。同时，在体内实验中也观察到 TCDCA 能上调 HMGCS1 和 HMGCR 表达，下调 GPX4 表达。

研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 TCDCA 在体内外对 GBM 细胞增殖和迁移的抑制作用，并且明确了其作用机制是通过调节 HMGCS1-HMGCR-GPX4 信号通路实现的。这一发现为 GBM 的治疗提供了新的潜在药物和治疗靶点。不过，研究也存在一些局限性，比如 TCDCA 调节相关靶点的具体方式尚不明确，是否涉及其他代谢或氧化应激相关通路也有待研究 。未来，还需要进一步深入探索这些机制，开展更多研究来验证 TCDCA 在临床治疗 GBM 中的有效性和安全性，推动其从实验室走向临床应用，为 GBM 患者带来真正的希望。