正常乳腺组织基因组改变与乳腺癌发生前兆的关联研究

本研究针对乳腺癌发生前正常乳腺组织的基因组改变机制，通过全外显子测序(WES)比较79例后续确诊乳腺癌患者与81例健康对照的乳腺组织样本，发现前诊断组织存在更多高功能影响(HFI)的生殖系变异，涉及DNA修复缺陷特征(COSMIC signature 3)和免疫调控基因(FCGBP/TPSB2)多态性。研究揭示了生殖系变异负荷与乳腺癌风险的潜在关联，为早期风险评估提供了新视角。

　　

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，每年新发病例超过30万例。尽管约90%的乳腺癌患者未携带高外显率遗传突变，但家族史仍是重要风险因素，提示存在未被识别的多基因遗传模式。目前，关于组织学正常的乳腺组织在癌症诊断前数年是否已存在与癌变相关的基因组改变尚不明确。这一科学问题的解答对理解乳腺癌早期发生机制和开发预防策略至关重要。

美国耶鲁大学医学院的Jiawei Dai、Mariya Rozenblit等研究人员在《Breast Cancer Research》发表论文，通过对160例健康女性乳腺组织样本（79例后续确诊乳腺癌，81例健康对照）进行全外显子测序分析，揭示了前诊断组织的独特基因组特征。

研究采用的主要技术包括：1）从Susan G. Komen组织库获取匹配年龄、BMI等基线特征的乳腺穿刺样本；2）使用Illumina NovaSeq X Plus平台进行150×覆盖度的全外显子测序；3）通过GATK流程进行生殖系和体细胞变异检测；4）应用SignatureAnalyzer分析突变特征；5）整合TCGA和单细胞数据库进行基因表达验证。

研究结果主要包括：
生殖系变异负荷差异
前诊断组织样本携带显著更多的高功能影响(HFI)生殖系变异（P=0.034），其中36.5%涉及癌症标志基因，62.4%与生长抑制逃逸相关。这些变异呈现个体化分布模式，提示多路径致癌可能性。

体细胞突变特征
虽然体细胞突变总数无组间差异，但前诊断组织显著富集COSMIC signature 3（同源重组修复缺陷相关），其高活性样本中基因组不稳定性基因变异更多。这暗示DNA修复缺陷可能是癌变早期驱动因素。

关键基因变异
发现9个生殖系多态性（FCGBP基因8个移码突变和TPSB2基因c.452dupC）和3个体细胞突变（F13A1 p.M1?、FRY p.G2651X、TMLHE p.D383Y）在前诊断组显著富集。FCGBP变异在85%前诊断样本中出现（健康对照仅44%），OR值达6.89。

基因表达特征
TCGA数据分析显示，FCGBP、F13A1等基因在正常乳腺组织的表达显著高于癌组织（P<2.2e-16）。单细胞测序揭示这些基因主要在巨噬细胞等免疫细胞中表达，提示免疫微环境改变可能参与早期癌变。

研究结论指出，正常乳腺组织在癌变前已积累特定模式的生殖系变异和体细胞突变，这些改变通过影响DNA修复效率和免疫监视功能，共同推动恶性转化。特别是FCGBP/TPSB2等免疫相关基因多态性、F13A1等体细胞突变以及同源重组修复缺陷特征，可能构成乳腺癌发生的"分子前奏"。

该研究的创新性在于首次系统描绘了乳腺癌发生前的正常组织基因组图谱，提出了"生殖系变异负荷-体细胞突变积累-免疫微环境改变"的多阶段癌变模型。这不仅为乳腺癌风险评估提供了新生物标志物，也为开发针对DNA修复缺陷或免疫调节的预防策略奠定了理论基础。值得注意的是，研究中发现的基因变异多呈现个体化组合，反映出乳腺癌发生路径的多样性，这对未来开发精准预防方案具有重要启示。