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代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）易感性存在种族差异，韩国人群大规模全基因组关联研究（GWAS）有限。研究人员对韩国成年人开展 MAFLD 基因研究，发现 22q13.3 等位点及 PNPLA3 等基因与 MAFLD 相关。该成果有助于理解其遗传发病机制。
在健康领域，肝脏疾病一直是备受关注的焦点。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）作为慢性肝病的主要诱因之一，全球患病率高达 25%。它与肥胖、糖尿病和代谢功能障碍密切相关，而且在不同种族中的发病情况差异明显，比如在西班牙裔和东亚人群中较为常见，在非洲裔人群中则相对少见。这背后是遗传因素和环境因素共同作用的结果。随着研究的深入，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）这一概念被提出，它强调了代谢因素在发病中的作用，而且有研究显示，MAFLD 患者的死亡率更高，临床结局更差。
尽管此前对 NAFLD 的研究取得了不少成果，发现了一些与之相关的基因，像 PNPLA3 基因中的 rs738409 位点，但不同种族之间基因关联存在差异，在韩国人群中，关于 MAFLD 的大规模全基因组关联研究还很有限，许多潜在的与 MAFLD 相关的基因和变异等待被发现。为了填补这一空白，来自韩国首尔国立大学盆唐医院精准医学中心、基因组医学系以及成均馆大学医学院三星昌原医院检验医学与遗传学系的研究人员 Jong - Ho Park 和 Kyoung - Jin Park 等人开展了相关研究，研究成果发表在《European Journal of Medical Research》上。
研究人员为探究韩国成年人群中 MAFLD 的潜在基因和变异，进行了一系列研究。他们从 2019 年到 2023 年，在综合健康促进中心选取了 15,004 名接受腹部超声检查、生化检测和基因研究的韩国成年人作为研究对象。经过筛选，排除部分样本后，最终对 4,061 例 MAFLD 患者（其中肥胖型 MAFLD 患者 3453 例，非肥胖型 MAFLD 患者 608 例）和 9396 例对照进行分析。
研究运用了多种关键技术方法。首先是基因分型和质量控制，利用 Infinium Asian Screening Array（ASA）芯片和 iSCAN 系统对 650,296 个变异进行基因分型，经过一系列筛选和数据处理，最终确定 6,254,348 个变异用于关联分析。然后通过全基因组关联研究（GWAS）和基于基因的方法，分发现阶段、复制阶段和联合阶段进行分析，并利用逻辑回归模型调整年龄、性别和体重指数（BMI） 。还运用了表达定量性状位点（eQTL）分析，借助 GTEx v8 数据研究 MAFLD 变异是否调控基因表达水平。
研究结果如下：
- GWAS 研究：在联合分析集中，研究人员发现了 173 个与 MAFLD 显著相关的变异（p<5×10?8），这些变异位于 22q13.3、19p13.11 和 2p23.3 位点，涉及 PNPLA3、SAMM50、PARVB、TM6SF2 和 GCKR 等基因。其中，PNPLA3 基因中的 rs738409（C>G）和 rs738408（C>T）变异最为显著，MAFLD 病例组的风险等位基因频率高于非 MAFLD 组。
- eQTL 分析：173 个 MAFLD 变异中有 154 个（89%）被确定为 eQTLs，涉及 32 种组织，形成 1263 个变异 - 组织对（错误发现率p<0.05）。在皮下脂肪组织中发现了多个 MAFLD 变异的显著 eQTL 关联，携带特定风险等位基因的个体，其 SAMM50 基因在皮下脂肪组织中的表达增加。
- 基于基因的分析：利用 MAGMA 软件，发现 PNPLA3、SAMM50 和 PARVB 这三个基因在全基因组水平上与 MAFLD 显著相关（Bonferroni 校正后p<2.99×10?6）。另外，PDLIM4、GCKR、APOB 等七个基因也显示出与 MAFLD 有明显关联（p<0.0001），但未达到全基因组显著性水平。基因集分析还发现了两个与脂质稳态和磷脂酰胆碱翻转酶活性相关的显著基因集。
在研究结论和讨论部分，此次研究是韩国成年人群中规模最大的 MAFLD 全基因组关联研究。研究不仅证实了 PNPLA3 与 MAFLD 的关联，还首次揭示了 PARVB 与韩国成年人群 MAFLD 的新关联，并且发现 SAMM50 和 GCKR 也与 MAFLD 相关，这表明 NAFLD 和 MAFLD 可能存在相似的遗传致病因素。此外，研究还发现多个 MAFLD 相关基因参与脂质代谢，这意味着脂质代谢异常在韩国成年人群 MAFLD 易感性中起主要作用。而且，研究首次报道了 SAMM50 和 PARVB 与非肥胖型 MAFLD 相关。
这项研究具有重要意义，它为 MAFLD 的病理生理学提供了有价值的见解，确定的关键基因有助于理解韩国人群 MAFLD 的遗传发病机制，也为未来的遗传预测和监测提供了潜在靶点，为开发更精准的风险评估方法和治疗干预措施奠定了基础。不过，研究也存在一定局限性，比如没有发现全新的基因，也未进行体外功能实验。未来还需要基于大规模全基因组关联研究进一步探索韩国人群中 MAFLD 的潜在基因，推动该领域的发展。
