重新审视高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）：心血管健康中的 “矛盾” 因子

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）危害大，HDL-C 曾被视为有益，但新研究存争议。研究人员探究 HDL-C 的心血管影响，发现提高 HDL-C 的疗法效果不佳，且高水平 HDL-C 可能有害。这为重新评估 HDL-C 提供依据，助力优化心血管疾病防治策略。

　　在心血管健康领域，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）一直是威胁人类生命健康的重要杀手。长期以来，人们普遍认为高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）是 “好胆固醇”，它能对心血管起到保护作用，降低未来患心血管疾病（CVD）的风险。然而，近年来的一些研究却让这一观点陷入了争议之中。传统上，他汀类药物通过有效降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇，在 ASCVD 治疗方面掀起了一场变革，但即便使用他汀类药物，患者仍存在残余风险。这使得人们寄希望于通过提高 HDL-C 水平来进一步降低 ASCVD 风险，各种旨在提升 HDL-C 的治疗策略应运而生 。
令人意想不到的是，这些治疗策略的效果却不尽人意。像贝特类药物、烟酸以及胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂等，虽然能不同程度地提高 HDL-C 水平，却未能在大规模临床试验中显著降低 ASCVD 事件的发生风险。不仅如此，一些药物还伴随着诸多不良反应。例如，烟酸在临床试验中虽使 HDL-C 水平升高了 25%，但在多项涉及超过 3.9 万名参与者的随机对照试验中，却未能降低 ASCVD 和死亡风险，还会引发胃肠道症状、肝毒性、皮疹、瘙痒和潮红等不良反应。而 CETP 抑制剂类药物，虽能使 HDL-C 水平大幅提升 30 - 100%，但临床试验结果却喜忧参半，部分药物不仅未能降低心血管事件风险，反而增加了疾病风险和不良反应。
面对这些困惑，来自澳大利亚莫纳什大学（Monash University）和墨尔本大学（The University of Melbourne）的研究人员 Sultana Monira Hussain 和 John J. McNeil 开展了相关研究。他们综合分析了多项大规模临床试验和观察性研究，对 HDL-C 在心血管健康中的作用进行了重新评估。研究发现，HDL-C 水平并非越高越好，极高水平的 HDL-C 不仅无法为心血管提供额外保护，反而可能与一系列不良后果相关，如死亡率增加、重大心血管事件发生、痴呆、年龄相关性黄斑变性以及败血症等。相关研究成果发表在《Cardiovascular Drugs and Therapy》杂志上。
研究人员在研究过程中，主要采用了大规模临床试验分析和观察性研究的方法。大规模临床试验方面，他们对涉及贝特类药物、烟酸、CETP 抑制剂等多种提升 HDL-C 疗法的临床试验数据进行了详细分析，这些试验招募了大量的参与者，为研究提供了丰富的数据来源。观察性研究则主要基于像哥本哈根心脏研究、加拿大心脏研究、英国生物银行以及 ASPREE（ASPirin in Reducing Events in the Elderly）研究等，通过长期跟踪这些研究中的参与者，分析 HDL-C 水平与各种不良健康结局之间的关联。
下面来详细看看研究结果。
质疑 “好胆固醇” 范式：他汀类药物虽能降低 LDL 胆固醇，但 ASCVD 患者仍存在残余风险，所以曾期望提高 HDL-C 水平能进一步降低风险。然而，贝特类药物在大规模试验中，如 ACCORD 和 FIELD 试验，虽能适度提升 HDL-C 水平，却未能显著减少 ASCVD 事件；烟酸在临床试验中提升 HDL-C 水平达 25% ，但在多项随机对照试验中，未能降低 ASCVD 和死亡风险，还带来诸多不良反应；CETP 抑制剂虽大幅提升 HDL-C 水平，但临床试验结果好坏不一，部分药物甚至增加了 CVD 风险和不良反应，这让人们对提升 HDL-C 的治疗策略产生了质疑。
极高 HDL 胆固醇的潜在风险：近期多项大规模社区观察性研究，如哥本哈根心脏研究、加拿大心脏研究和英国生物银行研究等，都发现极高水平的 HDL-C 与一系列不良结局有关，包括死亡率增加、重大心血管事件、痴呆、年龄相关性黄斑变性和败血症等。而且，ASPREE 研究也表明，HDL-C 水平最高的人群，全因死亡率、痴呆和骨折的风险增加。
HDL-C 观察性研究的注意事项：尽管大规模观察性研究显示了高 HDL-C 与不良结局之间的关联，但并不能确定因果关系。可能存在一些未测量或未充分描述的混杂因素，如饮酒或体育锻炼等，影响了观察到的关联，这也凸显了深入了解 HDL-C 水平与多种非血管疾病之间生物学关系的必要性。
危害阈值：HDL-C 何时不再具有保护作用：一般来说，大型队列研究表明，HDL-C 水平处于人群前 20%（最高五分位数）的个体，死亡率、心血管事件、痴呆和骨折的风险增加。有证据显示，心血管风险在 HDL-C 水平达到 60 - 80mg/dL 时趋于平稳，超过这一范围，不再有额外的保护作用。因此，欧洲心脏病学会 / 欧洲动脉粥样硬化学会指南建议，当 HDL-C 水平超过 90mg/dL 时应谨慎对待。
超越数量：HDL 胆固醇的质量：有研究认为，极高 HDL-C 水平的不良影响可能与 HDL 的组成或功能差异有关。孟德尔随机化研究也表明，与 HDL-C 增加相关的特定基因型，与心肌梗死风险降低并无关联，这说明 HDL-C 浓度可能并不总是能反映其功能，HDL 颗粒大小、组成、数量和胆固醇流出能力等特征，或许能更好地反映其对健康的保护或有害作用。
重新评估 HDL 胆固醇作为临床生物标志物：极高 HDL-C 的矛盾效应表明，HDL-C 作为临床生物标志物需要重新评估，尤其是在极高水平时。如果主要流行病学研究的结果得到证实且一致，那么对 HDL 的研究重点可能需要拓宽，将 HDL-C 功能纳入考量，并明确其风险与益处的平衡，这不仅涉及心血管健康，还包括非心血管健康方面。
总的来说，这项研究意义重大。它打破了人们对 HDL-C 的传统认知，提醒临床医生在解读 HDL-C 水平时要更加谨慎，特别是对于 HDL-C 水平处于正常范围最高端的患者。未来的研究应进一步探究不同因素导致的 HDL-C 水平升高是否都存在不良影响，以及 HDL-C 功能差异对健康的广泛影响，尤其是在老年人群体中。同时，临床实践中对于 HDL 水平极高的患者，也需要依据合适的指南制定统一的治疗方案，从而为心血管疾病的防治提供更科学、更精准的依据。