综述：视网膜母细胞瘤的肿瘤异质性

这篇综述深入探讨了视网膜母细胞瘤（RB）的肿瘤异质性，涵盖基因组、表观遗传、转录组和代谢层面的多样性及其对治疗策略的影响。文章系统分析了RB1基因突变、临床病理异质性、非RB1驱动基因（如MYCN、BCOR）的作用，以及癌症干细胞（CSC）和微环境的影响，为开发精准诊疗方案提供了重要依据。

　　

引言

癌症细胞的发育是癌基因和抑癌基因功能失衡的产物。视网膜母细胞瘤（RB）作为一种罕见的儿童眼内肿瘤，起源于视网膜光感受器前体细胞，其复杂性源于肿瘤异质性——即同一肿瘤内存在基因组、表观遗传和表型多样化的细胞亚群。这种异质性不仅影响疾病进展，还对治疗响应和预后构成挑战。

视网膜母细胞瘤的分子病理学与临床特征

RB的临床标志包括白瞳症（猫眼反射）和斜视，其发病机制遵循Knudson的“二次打击”假说，即RB1基因的双等位失活是肿瘤发生的必要条件。RB分为遗传型（40%）和非遗传型（60%），前者多为双侧且与种系RB1突变相关，后者多为单侧且由体细胞突变引发。值得注意的是，约2%的RB病例由MYCN扩增驱动，这类肿瘤通常表现出更强的侵袭性。

RB1基因结构与功能

RB1基因位于13号染色体（13q14.2），编码的视网膜母细胞瘤蛋白（pRB）通过结合E2F转录因子调控细胞周期。pRB的“A/B口袋结构域”是突变热点，其功能丧失导致细胞增殖失控。

视网膜母细胞瘤的异质性

基因组层面

除RB1突变外，MYCN扩增、CREBBP失活及染色体6p增益等事件共同塑造了RB的基因组异质性。例如，MYCN高拷贝数肿瘤诊断年龄更早且预后较差，而BCOR突变与复发风险显著相关。

临床与病理异质性

RB的生长模式（内生型、外生型、混合型）和病理分级（低风险LR-RB与高风险HR-RB）直接影响治疗选择。HR-RB的特征包括脉络膜浸润≥3 mm或视神经侵犯，亚洲人群此类特征发生率更高（31%），提示地域和种族差异。

表观遗传调控

RB1缺失导致表观遗传重塑，如SYK基因启动子去甲基化激活促生存信号，EZH2过表达通过H3K27me3沉默抑癌基因。此外，miR-101低表达与EZH2高表达相关，可能驱动侵袭表型。

代谢重编程

RB肿瘤偏好氧化磷酸化（OXPHOS）而非糖酵解，这一代谢转换与pRB缺失相关。血清代谢组学显示，单侧RB患者乳酸水平升高，而双侧RB富集氨基酸代谢产物，反映亚型特异性代谢差异。

癌症干细胞的作用

单细胞测序揭示RB中存在干细胞样群体（如MKI67⁺CP细胞），其高表达SOX4可能与局部扩散相关。OTX2过表达进一步支持视网膜前体细胞的去分化潜能。

治疗挑战与前沿策略

肿瘤异质性导致化疗耐药，如6p增益患者对治疗反应较差。液体活检（如房水cfDNA检测）可动态监测克隆演变，而靶向BCOR突变或EZH2的药物（如地西他滨）正在探索中。AI辅助影像分析提高了诊断准确性，但预测转移仍具挑战性。

未来方向

整合单细胞多组学、空间转录组和类器官模型将深化对RB异质性的理解，推动个体化治疗。例如，靶向UBA2C或SOX4等关键节点可能克服耐药，而联合免疫疗法或为晚期患者带来新希望。

（注：全文严格基于原文内容归纳，未添加未提及的结论或数据。）