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局部晚期直肠癌（LARC）治疗一直是医学难题。研究人员开展 LARC 新辅助治疗研究，发现全直肠系膜切除术（TME）联合新辅助放化疗有局限，全新辅助治疗（TNT）可改善生存结局。这为 LARC 个性化治疗提供依据，意义重大。
在癌症的世界里，直肠癌尤其是局部晚期直肠癌（LARC），就像一座难以攻克的堡垒，一直困扰着医学界。近年来，全球结直肠癌负担持续增长，LARC 患者的治疗也面临诸多挑战。传统的治疗方案，如术前化疗、放疗、局部切除和辅助化疗，虽然在一定程度上改善了局部复发和无复发生存率，但远处转移风险居高不下，总体生存率提升缓慢，高风险患者预后依旧很差。这是因为术后并发症常导致辅助化疗难以完成，使得治疗效果大打折扣。为了打破这一困境，来自澳大利亚皇家阿德莱德医院结直肠外科以及阿德莱德大学医学院外科系的 Zachary Bunjo 和 Tarik Sammour 等研究人员，对 LARC 的新辅助治疗展开了深入研究 ，相关成果发表在《Annals of Surgical Oncology》上。
研究人员通过对多项临床试验进行综合分析来开展研究。这些试验涵盖不同患者群体、治疗方案和治疗顺序，涉及大量患者数据，如 PRODIGE-23、RAPIDO 等著名试验，为研究提供了坚实的数据基础。
新辅助治疗的演变与风险分层
多年来，LARC 的标准治疗是新辅助（放）化疗（CRT），接着进行全直肠系膜切除术（TME），最后给予辅助化疗。然而，这种治疗方式无法有效降低远处转移风险和提高总体生存率。于是，研究人员开始探索在 TME 手术前的新辅助阶段同时给予化疗和放化疗，也就是全新辅助治疗（TNT）。通过对患者进行风险分层，依据分期和磁共振成像（MRI）结果将患者分为低风险和高风险组。高风险特征意味着更高的局部复发和远处转移风险，以及更低的总体生存率。例如，远端 / 低位肿瘤位置、T 分期 advanced、环周切缘（CRM）受累或受威胁等特征会增加局部失败风险；而异常淋巴结疾病、壁外血管侵犯（EMVI）、肿瘤沉积物或孤立可切除的转移疾病则与远处失败风险相关。
全新辅助治疗（TNT）
- TNT 与传统治疗比较：多项随机对照试验（RCTs）对比了 TNT 与传统治疗。WAIT 试验虽样本量小，未发现两组病理完全缓解（pCR）率有差异，但表明在等待期给予化疗是安全的。波兰 II 期试验发现 TNT 组急性毒性更低，3 年总生存率更高，但 8 年随访时差异不明显。RAPIDO 试验在高风险患者中进行，结果显示 TNT 组 pCR 率更高，疾病相关治疗失败和远处转移率更低，但长期数据显示局部复发风险增加。PRODIGE-23 试验首次证实 TNT 能显著提高 pCR 率、无病生存期（DFS）和总生存期（OS），且患者对强化诱导化疗耐受性良好。STELLAR 试验表明 TNT 组完全缓解（CR）率和 3 年 OS 更高，但在远处转移无进展生存期和局部区域复发方面无优势。综合这些试验，3 个月化疗的 TNT 似乎是 LARC 新辅助治疗的首选，其中诱导 TNT（iTNT）中的三联化疗能改善生存结局，但最佳化疗方案和顺序仍有待确定。
- 治疗顺序的影响：研究发现，新辅助 CRT 完成后等待时间延长与肿瘤反应增加有关。cTNT 在一些试验中显示出更高的 pCR 率。CAO/ARO/AIO-12 试验表明，巩固 TNT（cTNT）组 pCR 率更高，但后续治疗依从性降低；OPRA 试验进一步证实 cTNT 组器官保留率更高。目前证据显示，cTNT 在实现局部控制或器官保留方面更有效，而 iTNT 是唯一证实能提高总体生存率的方案（如 PRODIGE-23 试验所示）。治疗顺序或许应根据基线风险分层和患者选择来决定。
治疗降阶梯
TNT 存在过度治疗和不良反应增加的风险。因此，研究人员探索在部分低风险亚组中减少治疗。
- 省略放疗：放疗有短期毒性且影响长期肛肠功能。GRECCAR4 和 FOWARC 试验表明，部分患者省略放疗不影响生存结局。PROSPECT 试验和 CONVERT 试验进一步验证了这一结论，但患者选择标准严格。目前认为，对于近端 / 中段非 T4 肿瘤、有限淋巴结受累（如 N1）且 MRF 清晰的 LARC 患者，可考虑选择性省略新辅助放疗。
- 肿瘤位置的影响：对于上段或近端 LARC 的最佳治疗存在争议。多数指南建议无淋巴结受累的近端 LARC 患者直接手术，因为这类肿瘤行为类似结肠癌，局部复发率与左侧结肠癌相似。但如果存在影响 TME 质量或预示远处失败风险的特征，则需考虑新辅助治疗。对于低风险低位肿瘤患者，部分研究认为，对于不适合器官保留且淋巴结阴性的患者，给予新辅助 CRT 而非 TNT 即可，但要注意分期升级和治疗不足的风险。
免疫治疗
免疫治疗在直肠癌新辅助治疗中的应用日益受到关注。PD-1 阻断剂在错配修复缺陷（dMMR）的 LARC 中展现出良好前景，一项前瞻性 II 期研究显示，接受 dostarlimab 治疗的 dMMR 直肠癌患者临床完全缓解率达 100% 。多项 RCTs 将免疫治疗 / 生物制剂纳入新辅助治疗方案，如 EXPERT-C 试验、GEMCAD 1402 试验、NRG-GI002 试验、TORCH 试验和 UNION 试验等。这些试验结果表明，免疫治疗对不同风险特征的 LARC 患者有不同效果，总体而言，免疫治疗为 LARC 治疗带来了新希望，尤其是对于 dMMR 肿瘤患者。
综合上述研究，目前证据支持 TNT 作为 LARC 新辅助治疗的主要手段。治疗应根据疾病特征和新辅助治疗目标进行个性化选择。免疫调节剂和生物制剂在 dMMR 和错配修复熟练（pMMR）肿瘤的治疗中可能发挥越来越重要的作用。这一研究为 LARC 的临床治疗提供了更科学、更精准的依据，有助于提高患者的生存率和生活质量，推动了直肠癌治疗领域的发展，为未来进一步优化治疗方案指明了方向。
