理性设计刚性化酮肽类肽脱甲酰基酶（PDF）抑制剂，增强膜通透性对抗革兰氏阴性菌感染的新策略

革兰氏阴性菌感染因复杂膜结构和治疗手段有限成为全球健康难题。研究人员设计含酮且结构刚性增强的化合物改善膜穿透性。先导化合物对鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）等表现出优异活性，无明显细胞毒性。该研究为开发新一代抗革兰氏阴性菌抗生素提供战略框架。

　　革兰氏阴性菌（Gram-negative bacteria）感染，一直是全球健康面临的严峻挑战。这是因为它们有着复杂的膜结构，而且治疗方案也十分有限。肽脱甲酰基酶（Peptide deformylase，PDF）抑制剂对革兰氏阳性菌（Gram-positive pathogens）有很强的抑制活性，可一旦遇上革兰氏阴性菌，就因外膜通透性差，效果大打折扣。

为了解决这个问题，研究人员理性设计了一系列新的含酮化合物。这些化合物结构刚性更强，能更好地穿透细菌的膜结构。其中，先导化合物（10a、10f、12b）对鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）展现出了超强的抗菌活性，其最低抑菌浓度（Minimal inhibitory concentration，MIC₅₀）小于 2μg/mL；对临床分离菌株，MIC₅₀也小于 8μg/mL 。化合物 6 抑制 PDF 的能力尤为突出，其半抑制浓度（Half maximal inhibitory concentration，IC₅₀）达到 70.8±8.0nM 。并且，在测试浓度下，先导化合物对人肝星状细胞（LX-2）没有明显的细胞毒性。

通过分子对接（Molecular docking）技术发现，这些化合物是通过竞争性结合 PDF 来发挥作用的。这项研究成果，为研发新一代抗革兰氏阴性菌感染的抗生素搭建了战略框架，在保持抑制靶点活性的同时，还优化了膜通透性。