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本文研究人员针对 CDK4/6 抑制剂使用过程中进展性多灶性白质脑病（PML）的发生情况展开研究。通过对一位乳腺癌伴滤泡性淋巴瘤病史患者的病例分析，发现帕博西尼可能触发 PML ，这对认识 CDK4/6 抑制剂潜在并发症意义重大。
在医学领域，进展性多灶性白质脑病（Progressive multifocal leukoencephalopathy，PML）一直是个令人头疼的难题。它是一种由约翰?坎宁安病毒（John Cunningham virus，JCV）重新激活引发的中枢神经系统疾病，通常在细胞免疫缺陷的患者身上出现。以往，PML 常和 HIV 感染、血液系统恶性肿瘤联系在一起。但近年来，随着各类新药的出现，药物相关的 PML 也逐渐进入人们的视野，像那他珠单抗、富马酸二甲酯、芬戈莫德等药物都被报道与 PML 有关，就连利妥昔单抗、阿仑单抗、米托蒽醌这些药物也 “榜上有名”。然而，对于细胞周期蛋白依赖性激酶（Cyclin-dependent kinase，CDK）4/6 抑制剂与 PML 之间的关系，人们知之甚少。虽然美国食品药品监督管理局（FDA）的数字报告系统里记录了一例可能与之相关的 PML 病例，但关于使用 CDK4/6 抑制剂时 PML 的临床过程，在医学文献中却几乎是空白。正是在这样的背景下，来自日本多家机构的研究人员决定深入探究这个神秘的领域，他们的研究成果发表在了《Journal of NeuroVirology》上。
研究人员主要采用了脑部磁共振成像（MRI）技术，通过观察患者脑部病变区域的信号变化，来了解病情的发展。另外，还进行了小脑活检，对获取的组织样本进行病理分析。同时，利用聚合酶链反应（PCR）技术，检测样本中 JCV 的存在，以此来确诊 PML。样本则来源于一位有着复杂病史的 67 岁女性患者。
病例呈现
这位患者有着长达 17 年的乳腺癌病史，12 年的滤泡性淋巴瘤病史。乳腺癌最初被诊断为 pT2N0M0，pStage IIA 期，接受了多轮治疗。4 年前，癌症出现肺和胸骨转移，开始使用帕博西尼（Palbociclib）联合氟维司群进行治疗。淋巴瘤方面，也经历了多轮不同方案的治疗。
5 个月前，患者开始出现异常行为，如意识混乱、定向障碍等，帕博西尼随即停用。但症状却越来越严重，出现了头晕、步态不稳、反应迟缓等症状，随后入院接受进一步检查。
脑部 MRI 检查发现，刚开始出现症状时，右桥脑和小脑有病变，T1 加权呈低信号，T2 加权呈高信号。入院时，DWI 显示右小脑脚至桥脑和延髓周围有高信号区域，FLAIR 呈高信号且有强化。实验室检查显示，入院前两年淋巴细胞计数为 600 - 800/μL ，CD4:8 比值为 1.41，IgG 为 829mg/dL，肿瘤标志物稳定，HIV 抗体、乙肝表面抗原、丙肝病毒抗体均为阴性。脑脊液分析显示蛋白质水平和细胞计数没有升高，细胞学检查为阴性。小脑活检发现有脱髓鞘、非典型星形胶质细胞和增大的少突胶质细胞核，经 PCR 检测确认存在 JCV，最终确诊为 PML。
确诊后，由于患者有癫痫病史，不能使用甲氟喹，于是在入院 2.5 个月后开始使用米氮平单药治疗。治疗过程中发现，脑脊液中 JCV DNA 的含量逐渐下降，治疗 1 个月后降至 2056 copies/mL ，3 个月后降至 485 copies/mL。MRI 检查也显示，治疗开始时桥脑和小脑脚周围的高 T2 和 FLAIR 信号以及强化现象逐渐消失，病情有所改善。不过，患者的日常生活活动能力（ADL）仍然受损，入院 3 个月后被转到护理机构，之后一直进行门诊随访。诊断一年后，MRI 和脑脊液检查结果持续改善。
讨论
从这个病例的时间线和治疗史来看，利妥昔单抗和苯达莫司汀会导致细胞免疫抑制，这可能是患者长期淋巴细胞减少和 PML 发病的原因之一。但从最后一次使用利妥昔单抗到 PML 确诊间隔了 6 年，从滤泡性淋巴瘤诊断到 PML 确诊间隔了 12 年，这与以往的研究结果不太一样。以往研究表明，利妥昔单抗治疗后 PML 发病的中位时间是 5.5 个月，血液系统恶性肿瘤患者从确诊到 PML 诊断的中位时间是 48.5 个月，像该病例这样接受苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗后再进行利妥昔单抗维持治疗的滤泡性淋巴瘤患者，PML 通常在首次使用 BR 治疗后的 10 - 31 个月内发生。而在这个病例中，症状出现前服用了 4 年的帕博西尼停药后，JCV DNA 水平下降，这暗示着帕博西尼可能通过加重先前治疗的免疫抑制作用，在触发 PML 方面起到了一定作用。
此外，研究人员还发现，虽然中性粒细胞减少是帕博西尼关键临床试验中已知的不良反应，但大多数感染并不严重。而该患者的慢性淋巴细胞减少可能增加了感染的易感性。通过系统的文献回顾，还发现了两例与 CDK4/6 抑制剂相关的机会性感染病例，分别是使用帕博西尼后的肺孢子菌肺炎和使用阿贝西利后的相关感染，同时还有一例 FDA 报告的与帕博西尼相关的 PML 病例，但缺乏详细临床信息，本次研究是第一例有详细临床过程的病例。
这项研究意义重大，它首次详细记录了一位实体瘤和血液系统恶性肿瘤患者在使用 CDK4/6 抑制剂期间发生 PML 的临床过程，强调了认识到接受 CDK4/6 抑制剂治疗患者潜在并发症的重要性，尤其是那些之前接触过利妥昔单抗或苯达莫司汀的患者。这为临床医生在治疗这类患者时敲响了警钟，提醒他们在观察到患者脑部 MRI 异常时，要综合考虑患者的临床背景和用药史，进行全面诊断。同时，也为后续进一步研究 PML 的发病机制和 CDK4/6 抑制剂的安全性提供了宝贵的临床资料，期待未来能有更多类似病例被记录和研究，深入剖析免疫抑制患者中 PML 发病的触发机制。
