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PSMA 靶向放射性配体疗法（PSMA RLT）是转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的有效治疗手段，但缺乏精准筛选方法。研究人员对 17 例接受 [1??Lu] Lu-PSMA-I&T 治疗的患者血浆 cfDNA 分析，发现无反应患者 cfDNA 拷贝数变异（CNV）负担和 ctDNA 水平更高，这为 PSMA RLT 疗效预测提供新方向。
在前列腺癌的治疗领域，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）一直是个棘手的难题。PSMA 靶向放射性配体疗法（PSMA RLT）如已获批的 [1??Lu] Lu-PSMA-617 和广泛使用但未获批的 [1??Lu] Lu-PSMA-I&T，为这类患者带来了新希望。然而，高昂的治疗费用以及治疗时机提前，使得在任何时间都有更多替代治疗方案可供选择，这就迫切需要更精准的患者筛选方法，以确保 PSMA RLT 能发挥最大疗效。此前虽有研究探索 PSMA RLT 疗效与相关生物标志物的关系，但基因组拷贝数变异（CNV）在其中的作用却鲜有人关注，尽管它在预测紫杉烷化疗疗效方面已展现出价值。在此背景下，来自奥地利维也纳医科大学等机构的研究人员开展了一项探索性的初步研究，试图揭开 CNV 与 PSMA RLT 疗效之间的神秘面纱，该研究成果发表于《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》。
研究人员为解决 PSMA RLT 治疗患者精准筛选的问题，收集了 17 例在 2019 年 3 月至 2021 年 8 月期间接受 [1??Lu] Lu-PSMA-I&T 放射性配体疗法且进行过血浆采样的 mCRPC 患者的血浆样本。对血浆中游离 DNA（cfDNA）进行全基因组测序，以确定 CNV 图谱和循环肿瘤 DNA（ctDNA）水平，并在前列腺特异性抗原（PSA）反应组和 1 年总生存期（1YOS）组之间进行比较。
在研究方法上，主要运用了以下关键技术：一是血浆 cfDNA 的提取与定量，使用商业试剂盒完成；二是低通量全基因组测序（lpWGS），通过制备测序文库后进行；三是 PSMA PET/CT 扫描，在注射 [??Ga] Ga-PSMA-11 一小时后进行，用于计算 PSMA 阳性肿瘤体积（PSMA-TV） 。
研究结果主要包括以下几个方面：
- 临床队列：共分析了 17 例 mCRPC 男性患者，年龄 70.82 ± 7.16 岁，PSA 540.76 ± 894.30 ng/dL 。详细统计了患者的各项临床和人口统计学特征。
- ctDNA 与 PSMA-TV 相关性：未发现 ctDNA 水平和 CNV 负担与 PSMA-TV 之间存在显著关系。
- 反应组分析： 反应者和无反应者之间，cfDNA 基因组受 CNV 影响的比例（CNV 负担）以及 ctDNA 水平差异显著。CNV 负担和 ctDNA 水平在区分反应者和无反应者方面表现良好（AUC 分别为 0.792 和 0.806）。
- 生存组分析： 1 年总生存期短和长的患者之间，CNV 负担呈趋势性差异，ctDNA 水平差异显著。CNV 负担和 ctDNA 水平也能较好地区分不同生存期的患者（AUC 分别为 0.778 和 0.847），且可检测到 ctDNA 和未检测到 ctDNA 的患者生存率存在差异。
研究结论和讨论部分表明，对 PSMA RLT 无反应的患者血浆 DNA 基因组不稳定性和 ctDNA 水平更高。这一发现与先前研究相呼应，推测无反应患者中较高的 CNV 负担和 ctDNA 水平可能源于 DNA 修复缺陷和细胞周期控制受损，使得基因组异常不断积累而不触发细胞凋亡。而具有完整细胞周期控制机制但 DNA 修复机制有缺陷的患者，放射性配体疗法诱导的不可修复 DNA 损伤可能会在细胞周期调控正常的情况下触发细胞凋亡，从而表现出放射敏感性。尽管该研究存在样本量小、缺乏对单核苷酸多态性与 CNV 图谱关系分析等局限性，但仍然为后续研究指明了方向。未来需要开展全基因组 ctDNA CNV 图谱研究，并结合目前的靶向测序方法，进一步探索其在放射生物学机制方面的意义以及作为 PSMA RLT 疗效生物标志物的价值，有望为转移性去势抵抗性前列腺癌患者的精准治疗提供更有力的支持。
