3D 打印技术制备甲磺酸多沙唑嗪性别特异性制剂：开启个性化精准治疗新时代

在药物研发中，性别差异常被忽视，导致女性用药不良反应增加。研究人员运用直接粉末挤出 3D 打印（DPE 3DP）技术，制备甲磺酸多沙唑嗪性别特异性制剂。结果显示该技术可行且能实现精准剂量定制，为个性化治疗提供了新途径。

　　在医疗领域，药物治疗一直是对抗疾病的重要手段。然而，一个长期被忽视却又至关重要的问题逐渐浮出水面 —— 药物反应存在性别差异。以往的临床前研究和药物开发，大多依赖男性细胞、组织、动物模型以及男性参与者，这使得许多药物在研发过程中，未能充分考虑女性的生理特点。比如地西泮，女性的分布容积比男性高，而饮酒后这一差异会反转；在肝脏清除方面，像地高辛、佐匹克隆等药物，男性的肝脏清除率更高，而维拉帕米、环孢素等则是女性更高。这种对性别差异的忽视，给女性用药安全带来了极大隐患，导致女性出现严重副作用和死亡率上升。

高血压，作为全球范围内极为常见的慢性疾病，影响着超过 13 亿成年人。甲磺酸多沙唑嗪（doxazosin mesylate）作为治疗高血压的 α 受体阻滞剂，虽已被广泛应用，但它在药代动力学上存在显著的性别差异。2005 年美国食品药品监督管理局（FDA）的研究发现，4mg 的甲磺酸多沙唑嗪缓释制剂在年轻女性体内的 C_max和 AUC 值比年轻男性分别高出 45% 和 46%，且年轻女性的不良反应更多。FDA 虽建议年轻女性起始剂量为 1mg / 天，但市售最低剂量为 4mg，且其控释机制无法通过切割或碾碎来调整剂量，这给女性高血压患者的治疗带来了困境。

为了解决这些问题，伦敦大学学院药学院（University College London, UCL School of Pharmacy）等机构的研究人员开展了一项极具创新性的研究。他们利用直接粉末挤出 3D 打印（direct powder extrusion 3D printing，DPE 3DP）技术，探索制备个性化、性别特异性的甲磺酸多沙唑嗪剂型，旨在克服传统药物剂型的局限性，为女性患者提供更安全、有效的治疗方案。这项研究成果发表在《Drug Delivery and Translational Research》上，为个性化医疗领域带来了新的曙光。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是直接粉末挤出 3D 打印技术，通过该技术将含有甲磺酸多沙唑嗪、羟丙基纤维素（Klucel JF）和 D - 甘露醇的混合粉末直接打印成不同剂量的片剂（printlets）；其次，采用多种分析技术，如热重分析（TGA）、差示扫描量热法（DSC）、X 射线粉末衍射（XRPD）和傅里叶变换红外光谱（FTIR），对药物和制剂的固态结构进行表征；此外，通过体外溶出测试评估药物释放特性，并运用多种数学模型对释放动力学进行分析。

一、制剂的制备与表征
研究人员制备了仅含三种成分的优化制药墨水（pharma-ink），即 95% w/w 的 Klucel JF、4% w/w 的 D - 甘露醇和 1% w/w 的甲磺酸多沙唑嗪。利用 DPE 3DP 技术成功打印出不同剂量（1mg、2mg 和 3mg）的片剂，且片剂质量和尺寸的变异性较低。通过多种分析技术发现，甲磺酸多沙唑嗪在制药墨水中呈结晶态，在打印过程中分子分散于聚合物基质中，形成无定形固体分散体。这一发现为理解药物在制剂中的存在状态和稳定性提供了重要依据。

二、体外溶出测试
研究人员对打印的片剂进行体外溶出测试，结果显示不同表面积与体积比（SA:V）的圆柱形片剂，药物释放曲线存在差异。SA:V 比大的片剂（如 6×3.6mm）在溶出初期释放较快，出现突释现象，之后随着羟丙基纤维素（HPC）溶胀形成凝胶层，药物释放减缓并达到稳态；而 SA:V 比小的片剂（如 10×3.6mm）形成的凝胶层较厚，药物扩散较慢。通过计算差异因子（f₁）和相似因子（f₂）发现，不同 SA:V 比的片剂释放曲线差异明显。为了使不同片剂的释放曲线更相似，研究人员在较大片剂中引入通道，使所有片剂的理论 SA:V 比达到一致（1.22mm^-1）。结果表明，引入通道后，片剂的释放曲线更具可比性，f₁和 f₂得分得到改善，但通道片剂的溶出速度仍略慢于最小的 6×3.6mm 片剂，且无突释现象。

三、药物释放动力学模型
研究人员应用多种药物释放动力学模型对体外溶出数据进行分析，发现非通道片剂的释放机制符合 Hixson-Crowell 模型和 Korsmeyer-Peppas 模型。Hixson-Crowell 模型适用于描述非通道片剂的表面溶解过程，而 Korsmeyer-Peppas 模型表明药物释放是扩散和聚合物溶胀等多种机制共同作用的结果。不同尺寸的非通道片剂在 Korsmeyer-Peppas 模型中的释放指数（n）不同，反映出其释放机制的差异。通道片剂与 Korsmeyer-Peppas 模型相关性良好，但不适合用 Hixson-Crowell 模型描述，这是因为通道破坏了片剂的对称性，导致溶出过程中总表面积发生动态不规则变化。

在结论与讨论部分，该研究充分展示了 DPE 3DP 技术在制备个性化、性别特异性甲磺酸多沙唑嗪缓释制剂方面的巨大潜力。通过调整片剂尺寸，可实现精准剂量滴定，满足不同患者的需求。研究中多种分析技术的应用，深入揭示了药物在制剂中的固态结构变化和释放机制，为优化制剂设计提供了理论支持。此外，研究还发现通过改变片剂几何形状（如引入通道）可调节药物释放行为，使其更具一致性。这一研究成果不仅为甲磺酸多沙唑嗪的临床应用提供了更安全、有效的剂型选择，也为其他药物的个性化剂型开发提供了新思路和方法，推动了个性化医疗的发展，有望在未来改善广大患者的治疗效果和生活质量。