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肺癌（LC）是全球常见癌症，肺鳞癌（SQCLC）是其常见亚型且难治。为探究空腹血糖（FBG）、血浆蛋白与 SQCLC 的因果关系，研究人员开展孟德尔随机化（MR）分析，发现 FBG 是 SQCLC 风险因素，54 种血浆蛋白与之有关，该研究为防治 SQCLC 提供新依据。
在癌症研究领域，肺癌一直是人们关注的焦点。肺癌作为全球范围内最常见的癌症之一，严重威胁着人类的健康。其中，肺鳞癌（SQCLC）作为肺癌的第二大常见亚型，占所有肺癌病例的 25% 。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）统计，2022 年全球有 250 万新增肺癌病例，180 万人因肺癌死亡。肺鳞癌不仅发病率高，而且治疗抵抗的特性使得患者的预后往往较差。
近年来，越来越多的研究发现，血糖代谢与癌症之间似乎存在着千丝万缕的联系。空腹血糖（FBG）作为衡量人体葡萄糖代谢状态的重要指标，其水平的变化可能通过诱导氧化应激反应、胰岛素抵抗以及 DNA 损伤等机制，影响肺癌的发生发展。然而，目前对于 FBG 与肺鳞癌之间的因果关系，科学界仍存在诸多疑问。同时，血浆蛋白在肺癌的早期检测和风险预测方面展现出了巨大潜力，已有研究识别出多种与肺癌相关的血浆蛋白，但血浆蛋白与肺鳞癌之间的关系，以及 FBG 在这一关系中是否发挥作用，都有待进一步探索。
为了揭开这些谜团，广西壮族自治区人民医院、广西医科大学附属肿瘤医院胸外科的研究人员荣林?李（Ronglin Li）、振牛?雷（Zhenniu Lei）等人开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Discover Oncology》上。
研究人员采用了孟德尔随机化（MR）分析这一强大的工具来探索其中的奥秘。MR 分析基于人群遗传学原理，能够有效避免传统观察性研究中的混杂偏倚，在研究代谢疾病与癌症的关联方面具有独特优势。研究数据来源于欧洲人群的全基因组关联研究（GWAS），包括两组 FBG 数据（Queue A 和 Queue B）、血浆蛋白的 GWAS 数据，以及肺癌及其亚型的训练数据集和肺鳞癌的验证数据集。
研究结果主要如下：
- FBG 与肺癌及其亚型的 MR 分析：通过对 Queue A 和 Queue B 的分析发现，FBG 是肺鳞癌的风险因素（OR：1.376，95% CI 1.017 - 1.862，P=0.038 ；OR：1.578，95% CI 1.087 - 2.291，P=0.016 ），但与肺癌和其他亚型（肺腺癌（LUAD）和小细胞肺癌（SCLC））无显著因果关联（P>0.05 ）。
- 血浆蛋白与肺鳞癌的 MR 分析：研究发现 410 种血浆蛋白与肺鳞癌存在强因果关系，经过一系列校正和筛选后，最终确定 54 种血浆蛋白与肺鳞癌有显著因果关系，其中 37 种为风险因素，17 种为保护因素。
- 功能富集分析和枢纽基因选择：对这 54 种血浆蛋白进行功能富集分析，发现风险组在细胞外基质构建、己糖基转移酶活性等生物学过程以及 JAK - STAT 信号通路等途径富集；保护组在细胞对酒精的反应、MAPK 级联的正向调节等生物学过程以及糖酵解 / 糖异生等途径富集。通过蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络分析，确定了 10 个与肺鳞癌紧密相关的枢纽基因。
- 血浆蛋白与 FBG 的 MR 结果：在 Queue A 中，EEF2K 被确定为 FBG 的风险因素（OR：1.111，95% CI 1.015 - 1.216，P=0.023 ），SSR1 为保护因素（OR：0.546，95% CI 0.487 - 0.613，P<0.001 ）；Queue B 中，SSR1 同样是 FBG 的保护因素（OR：0.555，95% CI 0.484 - 0.637，P<0.001 ）。
- FBG 在血浆蛋白与肺鳞癌因果关联中的中介比例：中介分析表明，FBG 在 EEF2K 与肺鳞癌的关联中，中介比例为 11.1% ，但未达到统计学意义；在 SSR1 与肺鳞癌的关联中，FBG 具有显著的负向中介作用，中介比例为 44.4% 。
综合研究结论和讨论部分，该研究意义重大。一方面，明确了 FBG 是肺鳞癌的风险因素，这为肺鳞癌的预防和治疗提供了新的潜在靶点。保持正常的 FBG 水平或许对预防肺鳞癌的发生发展至关重要。另一方面，筛选出的 54 种与肺鳞癌有因果关系的血浆蛋白，以及发现的 FBG 在某些血浆蛋白与肺鳞癌关系中的中介作用，为深入理解肺鳞癌的发病机制提供了新的视角，也为未来开发针对肺鳞癌的新型诊断方法和治疗策略奠定了基础。不过，研究也存在一定局限性，如数据主要来源于欧洲人群，可能无法直接推广到其他种族；对部分枢纽基因的分子机制探索还不够深入等。但这也为后续研究指明了方向，期待未来能有更多深入的研究，进一步揭示肺鳞癌的奥秘，为攻克这一疾病带来新的希望。
