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肾癌（RCC）中肾透明细胞癌（KIRC）占比超 80%，预后差。为探究二硫死亡（Disulfidptosis）与 KIRC 预后的关系及相关基因（DAGs）预测治疗反应的可能性，研究人员构建 DAGs 风险模型。结果显示该模型预测准确性高，且高低风险组免疫及治疗反应不同，为个性化治疗提供依据。
肾癌，这个隐匿在人体泌尿系统的 “杀手”，一直以来都严重威胁着人类健康。肾细胞癌（RCC）作为一种常见的泌尿系统恶性肿瘤，在全球癌症发病率中位居前列。其中，肾透明细胞癌（KIRC）又是 RCC 中最主要的类型，占比超过 80%。虽然随着医学的进步，RCC 相关死亡率有所下降，早期局限性 RCC 患者 5 年生存率可达 93%，但现状仍不容乐观。约三分之一的早期 RCC 患者在确诊时就已出现转移，而 KIRC 患者，尤其是转移性肾细胞癌（mRCC）患者，预后情况很差。
目前，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合靶向治疗虽已成为 mRCC 的主要治疗手段，但疗效和应用受到诸多限制。现有的基于肿瘤 - 淋巴结 - 转移分期和 Fuhrman 分级的评分系统，无法为精准治疗提供关键的分子标记。因此，寻找新的与免疫微环境相关的预后分子生物标志物，提升 KIRC 患者的精准预后评估水平，成为了医学领域亟待解决的重要问题。
在这样的背景下，汕头大学医学院肿瘤医院的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦于一种新型的调节性细胞死亡方式 —— 二硫死亡（Disulfidptosis），试图探索其与 KIRC 预后的关联，以及利用二硫死亡相关基因（DAGs）预测治疗反应的可能性。该研究成果发表在《Discover Oncology》杂志上，为 KIRC 的诊疗带来了新的希望。
研究人员在本次研究中运用了多种关键技术方法。首先，从癌症基因组图谱数据库（TCGA）获取 KIRC 患者的临床数据和 RNA 序列，并对数据进行整理和标准化处理。接着，通过无监督聚类分析，依据 23 个 DAGs 对患者进行分类；利用主成分分析（PCA）等方法，深入研究不同分子亚型的特征 。此外，构建风险模型和列线图（nomogram）时，运用了 Cox 分析和 Lasso 回归等统计方法，以此评估模型的预测准确性。
下面来看看具体的研究结果：
- DAGs 在 KIRC 中的遗传特征：研究人员分析了 23 个 DAGs 在 KIRC 组织和正常组织中的表达差异，发现部分基因在肿瘤组织中表达上调，部分则下调。通过蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络分析，揭示了这些基因间的潜在功能关系和相关通路。同时，对体细胞突变和拷贝数变异（CNV）的分析表明，多数 DAGs 存在变异，且部分基因的变异与预后相关。
- DAGs 簇与 TME 的相关性：通过无监督共识聚类算法，研究人员将 KIRC 患者分为两个离散的二硫死亡相关簇（Cluster A 和 Cluster B）。PCA 进一步验证了这种分子亚型的划分。与 Cluster B 相比，Cluster A 患者的总生存期（OS）和疾病特异性生存期（DSS）更长，且 Cluster A 中免疫细胞浸润水平更高，多种免疫相关生物信号表达更强。
- DAG 相关 DEGs 的综合分析：研究人员对 DAGs 亚型中的差异表达基因（DEGs）进行分析，共鉴定出 19 个 DEGs，并据此将 KIRC 样本分为三个基因簇亚型。临床结果分析显示，基因簇 A 的患者 OS 和 DSS 明显优于其他两组。KEGG 和 GO 富集分析表明，DEGs 与多种癌症相关通路及生物学过程密切相关。
- 基于 DAG 相关 DEGs 构建预后模型：研究人员通过单变量 Cox 分析和 Lasso - Cox 回归，筛选出 11 个关键基因，构建了二硫死亡风险评分模型。该模型能有效将 KIRC 患者分为高、低风险组，且低风险组患者预后更好。风险评分与临床病理特征分析表明，高风险评分与晚期临床病理特征相关，可作为有前景的预后标志物。
- DAG 风险评分列线图的构建与验证：综合临床数据和 DAG 风险评分，研究人员构建了列线图，用于预测 KIRC 患者 1、3 和 5 年的生存概率。该列线图经校准曲线和 ROC 曲线验证，具有良好的预测性能，能准确预测患者的生存结局。
- DAG 风险评分组的免疫景观：研究人员运用多种算法分析低、高风险组的免疫细胞组成，发现 DAG 风险评分与多种免疫细胞的浸润相关。高风险组免疫抑制状态明显，但同时其抗肿瘤免疫细胞的富集程度也较高。这表明风险评分亚型有望用于预测免疫治疗反应。
- DAG 风险评分的突变和免疫治疗反应：研究发现，高风险组的肿瘤突变负荷（TMB）更高，低 TMB 患者生存结局更好。同时，低风险组患者的免疫检查点蛋白表达水平更高，对免疫治疗的反应更好。TIDE 评分进一步验证了这一结果，表明低风险组患者更能从免疫治疗中获益。
- DAG 风险评分亚型的药物敏感性预测：研究人员对多种药物在不同 DAG 风险评分亚型中的半最大抑制浓度（IC50）进行分析，发现低风险组患者对大多数药物更为敏感，如索拉非尼、帕唑帕尼等。这为针对不同风险组患者选择合适的靶向治疗药物提供了重要依据。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：基于 DAGs 的风险评分可作为 KIRC 靶向治疗和免疫治疗的重要指标，通过将患者分为不同风险组，能够推动个性化治疗的发展，改善 KIRC 患者的预后。该研究首次全面地将二硫死亡与 KIRC 的免疫浸润分析相结合，为深入理解 KIRC 的预后和治疗反应提供了新的视角。研究中确定的关键生物标志物及其在肿瘤微环境（TME）中的作用，为癌症调节性细胞死亡机制的研究及其临床应用做出了重要贡献。不过，研究也存在一定局限性，如数据来源于公开数据库，可能存在样本量和回顾性分析带来的偏差。未来还需更大、更多样化的队列研究以及前瞻性临床试验，进一步验证研究结果，并深入探索相关分子机制，从而更好地将研究成果转化为临床实践，为 KIRC 患者带来更多的生存希望。
