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心血管与造血系统发育机制复杂，存在诸多未知。研究人员开展心内膜造血相关研究，利用多种技术，发现心内膜造血具进化保守性，在心脏发育和巨噬细胞形成中意义重大。这为相关领域研究开辟新方向。
在生命的奇妙旅程中，胚胎发育早期，造血和心脏形成过程就如同精密时钟上紧密咬合的齿轮，有序运转，构建起人体的循环系统。一直以来，人们熟知哺乳动物胚胎造血发生在卵黄囊和主动脉 - 性腺 - 中肾（AGM）等区域，可随着研究的深入，一些谜团逐渐浮现。比如，心脏在造血过程中是否扮演着未知的角色？心内膜细胞是否隐藏着不为人知的造血潜能？这些问题就像一把把钥匙，开启了探索心血管与造血发育奥秘的大门。
为了解开这些谜团，来自日本熊本大学（Kumamoto University）、美国加利福尼亚大学洛杉矶分校（University of California Los Angeles）等机构的研究人员踏上了研究征程。他们聚焦于心内膜造血这一神秘领域，开展了一系列深入研究。最终，他们发现心内膜造血是一个在进化上高度保守的过程，对心脏发育和巨噬细胞形成至关重要。这一发现如同在黑暗中点亮了一盏明灯，为心血管和造血发育相关研究开辟了新的方向，也为再生医学的发展提供了潜在的理论依据。相关研究成果发表在《Current Cardiology Reports》杂志上。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术，该技术能够深入分析单个细胞的转录组信息，帮助研究人员识别出心内膜细胞中隐藏的造血程序；二是基于 Cre 的谱系追踪技术，通过追踪特定细胞的命运，探究心内膜细胞在造血过程中的作用，但该技术在捕捉心内膜造血这一短暂过程时存在一定局限性；三是构建动物模型，如斑马鱼和小鼠模型，利用这些模型模拟不同物种的发育过程，研究心内膜造血在不同物种中的表现及机制。
下面我们详细来看研究结果：
- 果蝇中心脏中胚层衍生的造血作用：在果蝇中，心脏中胚层是心脏祖细胞、围心肾细胞和淋巴腺造血祖细胞的共同起源。研究发现，骨形态发生蛋白（BMP）、无翅基因（wg，Wnt1 同源物）等信号通路以及 Notch 信号通路在调节心脏中胚层分化中发挥关键作用。例如，wg 信号促进中胚层向淋巴腺和心脏祖细胞谱系分化，而 Notch 信号则起到抑制作用，且其作用具有时间依赖性。这一发现揭示了果蝇中心脏发育和造血之间的紧密联系，也为理解其他物种中两者的关系提供了重要线索。
- 斑马鱼的胚胎造血作用：斑马鱼的前外侧板中胚层（ALPM）包含心脏和造血谱系的祖细胞。研究显示，ALPM 的前端区域含有生血内皮祖细胞，可分化为造血、内皮和心内膜细胞；后端区域则包含心脏前体，可分化为心肌细胞。此外，心内膜细胞在受精后 24 小时左右会发生内皮 - 造血转化（EHT），产生的血细胞主要为中性粒细胞。还有研究表明，斑马鱼的心内膜造血与确定型造血同时发生，对造血干细胞和祖细胞（HSPC）的形成有贡献。这表明斑马鱼的心内膜造血既类似原始造血，又参与确定型造血过程，其研究结果为探索不同物种心内膜造血的共性与差异提供了重要参考。
- 小鼠的心内膜造血作用：在哺乳动物中，小鼠胚胎心脏的部分心内膜细胞在心脏形成过程中会表达造血转录因子。研究发现，Nkx2 - 5 基因在小鼠心内膜造血中起着关键作用，其缺失会导致心脏垫发育异常和造血缺陷。进一步研究表明，Notch 信号通路和维甲酸（RA）信号通路参与调节 Nkx2 - 5 依赖的心内膜造血。激活 Notch 信号可增强心内膜造血，而 RA 信号通路的过度激活则会抑制造血祖细胞的分化。这些研究结果揭示了小鼠心内膜造血的分子机制，为深入理解哺乳动物心内膜造血提供了重要依据。
- 造血细胞在心脏发育中的作用：巨噬细胞是发育中心脏中最丰富的造血细胞类型。研究发现，源自心内膜细胞的造血细胞可分化为组织巨噬细胞，这些巨噬细胞在心脏垫重塑和瓣膜成熟过程中发挥着不可替代的作用。例如，缺乏心内膜来源巨噬细胞的小鼠会出现心脏瓣膜异常，包括细胞外基质（ECM）沉积过多和细胞密度增加等问题。此外，造血祖细胞和胎儿巨噬细胞在冠状动脉和淋巴管的形成中也起着关键作用，巨噬细胞还能通过吞噬凋亡细胞和调节线粒体动力学等方式促进心肌细胞成熟。这一系列研究表明，造血细胞积极参与心脏发育的多个过程，对心脏的正常形态和功能构建至关重要。
研究结论和讨论部分指出，哺乳动物心内膜细胞作为一种新型胎儿造血位点的发现，挑战了传统观念中胚胎造血仅发生在特定区域的认知。单细胞分析技术的应用，使研究人员能够深入了解细胞的异质性和分化轨迹，为揭示心内膜造血现象提供了有力支持。这一发现促使人们重新评估胚胎造血和心脏发生的基本原理，未来研究有望进一步阐明心内膜来源的造血细胞在心脏发育、疾病发生以及再生医学中的作用。通过与其他模式生物的比较研究，也将加深人们对进化保守性的理解，推动血液学和心脏发育领域的共同发展。这一研究成果就像一颗璀璨的明珠，照亮了心血管与造血发育研究的新道路，为后续研究奠定了坚实的基础，也为相关疾病的治疗和再生医学的发展带来了新的希望。
