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弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）异质性强，治疗棘手。研究人员开展基于机器学习识别 DLBCL 中铜死亡相关 lncRNA 生物标志物的研究。他们构建模型，确定 MALAT1 促细胞增殖。该研究为 DLBCL 诊疗提供新方向。
在癌症治疗的漫长探索道路上，弥漫大 B 细胞淋巴瘤（Diffuse Large B-Cell Lymphoma，DLBCL）如同一只凶猛的 “拦路虎”，给患者和医疗界带来了巨大挑战。DLBCL 是成人中最为常见的非霍奇金淋巴瘤，占据了所有病例的 30 - 40%。它就像一个善变的 “伪装者”，具有高度的异质性，导致患者的病理特征和临床结果差异极大，这使得治疗方案的制定变得异常困难，许多患者在接受治疗后仍会面临耐药或复发的困境。
与此同时，随着生命科学研究的不断深入，一些新的细胞死亡方式和分子机制逐渐进入人们的视野。铜死亡（Cuproptosis），作为一种新近被定义的调节性细胞死亡形式，与传统的细胞凋亡和坏死性凋亡有着截然不同的机制。它主要由细胞内铜积累驱动，铜与三羧酸（TCA）循环中的脂酰化蛋白结合，引发一系列连锁反应，最终导致细胞死亡。这一独特的细胞死亡途径揭示了铜稳态、线粒体代谢和细胞命运之间的紧密联系，为癌症研究带来了新的思路。
而长链非编码 RNA（lncRNA），这些曾经被认为是基因组 “暗物质” 的分子，近年来逐渐崭露头角。它们在癌症的发生、发展过程中发挥着重要的调控作用，影响着细胞增殖、凋亡以及对治疗的反应。然而，在 DLBCL 领域，lncRNA 与铜死亡之间的潜在联系却鲜为人知，这就像一片尚未被开垦的 “神秘大陆”，充满了未知和探索的价值。
为了揭开这片 “神秘大陆” 的面纱，探寻更有效的 DLBCL 治疗策略，南方医科大学深圳医院等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一项基于机器学习的研究，旨在识别与 DLBCL 铜死亡相关的 lncRNA 生物标志物，并构建可靠的预后模型。这项研究成果发表在《Cell Biology and Toxicology》杂志上，为 DLBCL 的研究和治疗带来了新的曙光。
研究人员在此次研究中，运用了多种关键技术方法。首先，他们从癌症基因组图谱（TCGA）和基因表达综合数据库（GEO）中获取了 DLBCL 患者的 RNA 表达数据和临床信息，这些数据就像是研究的 “宝藏地图”，为后续的探索提供了重要线索。接着，他们使用了多种特征选择方法，如单变量过滤（Univariate Filtering）、套索回归（Lasso）、Boruta 算法和随机森林（Random Forest），从众多的 lncRNA 中筛选出关键的生物标志物。最后，他们基于 Transformer 架构构建了一个集成模型，并通过五折交叉验证对模型进行训练和验证，以确保模型的准确性和可靠性 。
下面让我们深入了解一下研究的具体结果：
- 发现新的分子亚型：研究人员分析了 1134 个 lncRNA 和 17 个与铜死亡相关的基因，通过共表达分析确定了 126 个与铜死亡基因显著相关的 lncRNA。随后，利用非负矩阵分解（NMF）聚类分析，成功将 DLBCL 患者分为两个分子亚型。主成分分析（PCA）和生存分析进一步证实，这两个亚型在基因表达和预后方面存在显著差异。这一发现就像是为 DLBCL 患者绘制了一张更精细的 “分子地图”，有助于更准确地了解患者的病情和预后。
- 肿瘤微环境和免疫检查点分析：研究人员利用多种算法对肿瘤微环境（TME）进行分析，发现两个亚型在某些免疫细胞群体上存在显著差异。例如，亚型 1 中活化的 CD4 记忆 T 细胞和 γδ T 细胞较多，免疫反应更为活跃；而亚型 2 中幼稚 B 细胞和静息 NK 细胞较多，免疫环境相对抑制。同时，他们还检测了免疫检查点基因的表达，发现不同亚型的免疫检查点表达存在差异，这为针对不同亚型的免疫治疗提供了潜在的靶点和依据。
- 多算法特征选择策略：通过四种互补的特征选择技术，研究人员确定了不同方法筛选出的关键 lncRNA，并通过整合这些方法的结果，得到了一组具有代表性的关键 lncRNA。性能评估显示，不同方法在不同指标上各有优势，Boruta 算法在交叉验证得分和召回率方面表现出色，Lasso 回归的精度最高，随机森林在准确率和 F1 得分上表现优异。
- 基于 Transformer 的模型预测：研究人员构建了基于 Transformer 架构的 Bagging 集成模型来预测风险评分。经过五折交叉验证，该模型在训练集和外部验证集上均表现出良好的预测性能，能够有效区分高风险和低风险患者。独立风险分析表明，风险评分是一个重要的生存预测指标，年龄也是一个显著的预测因素，而性别则不具有显著影响。
- 关键预后 lncRNA 的表达分析：定量 PCR（qPCR）分析显示，MALAT1 在 DLBCL 细胞系中的表达显著高于对照细胞系。进一步的实验表明，敲低 MALAT1 能够抑制 DLBCL 细胞的增殖，这表明 MALAT1 在 DLBCL 细胞增殖中发挥着重要作用，有望成为潜在的治疗靶点。
在研究结论和讨论部分，研究人员指出，他们构建的基于铜死亡相关 lncRNA 的分子分类体系，为 DLBCL 的研究提供了新的视角和分类方法，有助于更深入地了解 DLBCL 的异质性和发病机制。同时，多机器学习策略有效地识别了关键 lncRNA，基于这些 lncRNA 构建的 Transformer - based Bagging 集成模型在预测 DLBCL 预后方面表现出色，具有潜在的临床应用价值。此外，MALAT1 作为一个关键的 lncRNA，其在 DLBCL 细胞增殖中的作用得到了验证，为 DLBCL 的治疗提供了新的潜在靶点。
然而，研究也存在一些局限性。例如，验证队列是回顾性的且来自公开数据库，需要前瞻性临床试验进一步验证；其他 lncRNA 的功能有待更多实验验证；模型仅基于转录组数据，未来可整合多组学数据以提高模型的预测准确性。尽管如此，这项研究依然为 DLBCL 的研究和治疗开辟了新的道路，为未来的研究指明了方向，有望推动 DLBCL 精准治疗的发展，为众多患者带来新的希望。
