FASN-STAT1-ICAM1信号轴调控胶质母细胞瘤相关巨噬细胞浸润的机制研究

本研究揭示了胶质母细胞瘤(GBM)中FASN通过STAT1调控ICAM1分泌促进肿瘤相关巨噬细胞(GAMs)浸润的新机制。研究人员发现FASN表达与GAMs密度正相关，证实FASN-STAT1通路可转录激活ICAM1作为旁分泌因子招募小胶质细胞，为靶向肿瘤免疫微环境的GBM治疗提供新策略。该成果发表于《Cellular Signalling》，为破解GBM免疫抑制微环境提供了关键理论依据。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的脑肿瘤，患者中位生存期仅14-17个月，传统治疗手段收效甚微。这种"免疫冷"肿瘤的特征是富含具有免疫抑制功能的胶质瘤相关巨噬细胞(GAMs)，其比例可高达肿瘤组织的30-50%。GAMs通过分泌IL-10、TGF-β等因子构建免疫抑制微环境，但驱动其大量浸润的具体分子机制尚不明确。与此同时，脂肪酸合成酶(FASN)作为肿瘤脂质代谢的关键酶，在包括GBM在内的多种癌症中异常高表达，但其在肿瘤-免疫细胞互作中的作用鲜有报道。

北京天坛医院的研究团队通过分析TCGA数据库发现，FASN^high的GBM患者组织中GAMs浸润显著增加。体外实验证实FASN通过激活I型干扰素通路关键转录因子STAT1，进而上调细胞间黏附分子1(ICAM1)的表达和分泌。这种分泌型ICAM1作为化学吸引剂，直接诱导小胶质细胞向肿瘤部位迁移。研究首次构建了FASN-STAT1-ICAM1信号轴调控GAMs浸润的完整机制框架，为开发靶向肿瘤代谢-免疫串扰的GBM治疗策略提供了新方向。

关键技术包括：从TCGA数据库获取GBM患者转录组数据并进行CIBERSORTx免疫浸润分析；建立原代GBM细胞系(BT01/BT325)与永生化细胞系(LN229/U87/U251)的共培养模型；采用shRNA敲降和过表达技术调控FASN/STAT1表达；Transwell迁移实验定量检测小胶质细胞趋化性；染色质免疫共沉淀(ChIP)验证STAT1对ICAM1启动子的直接结合。

【FASN表达与GAM密度正相关】
通过生物信息学分析发现，FASN高表达组GBM组织中M2型巨噬细胞浸润显著增加。免疫组化证实FASN蛋白水平与CD68⁺GAMs密度呈正相关，提示FASN可能参与调控免疫微环境塑造。

【FASN-STAT1通路调控微胶质细胞招募】
基因集富集分析显示FASN主要影响I型干扰素通路。实验证实FASN敲除导致STAT1表达下降，而过表达STAT1可逆转FASN抑制引起的微胶质细胞趋化减弱。STAT1抑制剂Fludarabine能显著抑制GBM条件培养基诱导的迁移效应。

【ICAM1作为关键效应分子】
RNA-seq和ELISA检测发现FASN/STAT1可上调ICAM1转录和分泌。ChIP实验证实STAT1直接结合ICAM1启动子区-941至-933bp位点。中和抗体实验显示阻断分泌型ICAM1可抑制60%以上的微胶质细胞迁移。

这项研究首次阐明FASN通过代谢-免疫双重功能促进GBM恶性进展的机制：一方面通过脂质合成支持肿瘤自主生长，另一方面通过STAT1-ICAM1轴招募免疫抑制性GAMs。该发现为联合靶向代谢和免疫检查点的治疗策略提供了理论支撑，FASN抑制剂与ICAM1阻断剂的联用可能成为改善GBM免疫治疗响应的新思路。研究还拓展了对肿瘤代谢物"非代谢功能"的认知，提示脂肪酸合成通路可作为重塑肿瘤微环境的多功能靶点。北京团队建立的GBM原代细胞-免疫细胞共培养体系，为后续微环境研究提供了重要实验平台。