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复发性流产（RSA）病因未明，影响女性生育。研究人员聚焦 MTHFD2，发现其在 RSA 患者绒毛组织中表达受抑，可重塑叶酸 - 核苷酸代谢调节 EMT 过程，影响滋养层细胞侵袭迁移。该发现为 RSA 治疗提供新靶点。
在生育的神秘旅程中，复发性流产（Recurrent Spontaneous Abortion，RSA）就像隐藏在暗处的 “杀手”，无情地阻碍着众多女性成为母亲的梦想。全球范围内，RSA 困扰着约 2.5% 的育龄女性，它被定义为在妊娠 20 - 24 周前连续发生两次或更多次的自然流产。尽管科研人员已努力探索，发现胚胎染色体错误、免疫紊乱、解剖异常和激素功能障碍等因素与 RSA 相关，但仍有相当比例的 RSA 发病机制不明，治疗手段也十分有限，这让无数家庭陷入痛苦与迷茫之中。
在胚胎着床和妊娠建立的过程中，胎盘的形成至关重要，而滋养层细胞则是构建胎盘的 “基石”。这些细胞肩负着入侵母体组织、建立胎儿与母体营养交换通道等重要使命，它们的迁移、侵袭和增殖能力对妊娠成功起着决定性作用。其中，上皮 - 间质转化（Epithelial - Mesenchymal Transition，EMT）过程更是滋养层细胞发挥功能的关键环节，一旦这一过程受阻，胚胎着床和妊娠建立就可能遭遇挫折，进而引发 RSA。
与此同时，细胞代谢重编程在滋养层细胞的快速增殖、分化和重塑中也扮演着不可或缺的角色。尤其是嘌呤生物合成与叶酸循环之间的紧密联系，引起了科研人员的高度关注。在这个复杂的代谢网络里，亚甲基四氢叶酸脱氢酶 2（Methylenetetrahydrofolate Dehydrogenase 2，MTHFD2）作为叶酸介导的一碳代谢中的关键酶，巧妙地连接着叶酸循环和下游嘌呤合成途径。已有研究表明，MTHFD2 在癌细胞的侵袭和迁移中发挥着重要作用，鉴于癌细胞与滋养层细胞在生物学和行为学上有诸多相似之处，研究人员大胆推测，MTHFD2 或许也在滋养层细胞的功能维持中扮演着关键角色。
带着这样的疑问，来自上海第一妇婴保健院等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们的研究成果发表在《Cellular Signalling》杂志上，为 RSA 的研究带来了新的曙光。
研究人员开展了一系列严谨的实验研究。首先，他们收集了 RSA 患者和正常妊娠女性的早孕期绒毛组织样本。在样本选择上，RSA 患者样本来自 2019 年 2 月至 4 月在上海第一妇婴保健院的 5 位患者，她们年龄在 26 - 31 岁之间，排除了子宫、卵巢、宫颈解剖异常，以及内分泌、代谢、免疫等可能导致复发性流产的因素，且父母和流产胚胎的核型分析均正常；同时选取了 5 位 25 - 30 岁要求流产的女性作为对照。通过这一样本队列，研究人员运用 qRT - PCR 和免疫印迹分析等技术方法，对 MTHFD2 在 RSA 中的潜在作用展开研究。
研究结果显示：
- MTHFD2 在 RSA 患者绒毛组织中表达下调：研究人员对比 RSA 患者和正常妊娠女性的绒毛组织发现，两组在年龄和流产孕周上无统计学差异，但生产次数和流产次数差异显著。经检测，MTHFD2 在 RSA 患者绒毛组织中的表达水平明显低于正常妊娠组。这一结果暗示 MTHFD2 与 RSA 的发生可能存在密切联系。
- MTHFD2 影响滋养层细胞代谢及功能：进一步研究发现，敲低 MTHFD2 会扰乱细胞叶酸 - 核苷酸代谢，导致 AICAR（5 - 氨基咪唑 - 4 - 甲酰胺核糖核苷酸）积累。AICAR 的积累不仅阻碍了 EMT 过程，还抑制了滋养层细胞的侵袭和迁移能力。这表明 MTHFD2 对维持滋养层细胞的正常功能至关重要。
- MTHFD2 通过调控信号通路影响 EMT 过程：深入探究其机制发现，AICAR 积累激活了下游的 AMPK（(AMP) - 激活蛋白激酶），AMPK 的激活又使 JAK/STAT/Slug 通路失活，最终导致 EMT 过程受到抑制。这揭示了 MTHFD2 影响滋养层细胞功能的分子信号通路机制。
- MTHFD2 影响胚胎着床：在小鼠模型实验中，研究人员观察到抑制 MTHFD2 会导致胚胎着床失败。这一在体内实验中得到的结果，进一步证实了 MTHFD2 在胚胎着床和妊娠过程中的重要作用。
研究结论和讨论部分指出，MTHFD2 作为一个关键的代谢检查点，通过重塑叶酸 - 核苷酸代谢来调节 EMT 过程，进而影响滋养层细胞的迁移和侵袭能力，最终在 RSA 的发生中起到重要作用。这一发现为 RSA 的发病机制提供了新的见解，也为开发针对 RSA 的新型治疗策略指明了方向，MTHFD2 有望成为 RSA 治疗的潜在靶点。然而，该研究也存在一定的局限性，如仅聚焦于早期滋养层细胞功能障碍，采用短期抑制模型，未来还需开展长期抑制 MTHFD2 的研究，涵盖胚胎着床及妊娠后期阶段，以全面评估其对胚胎发育和胎盘功能的影响。
总的来说，这项研究成果意义重大。它不仅加深了人们对 RSA 发病机制的理解，为解决这一困扰众多家庭的难题提供了新的理论依据，还为后续的临床治疗研究开辟了新的道路。期待未来能基于此开展更多深入研究，找到攻克 RSA 的有效方法，帮助更多家庭迎来新生命的降临。
