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为探究 STING 易位调控机制，研究人员开展 MINT3 对 STING 信号通路影响的研究。结果发现 MINT3 促进 STING 激活，增强抗病毒免疫反应。该研究揭示 cGAS-STING 通路反馈机制，为治疗相关疾病提供新靶点。
在生命的微观战场上，免疫系统时刻都在抵御着各种病原体的入侵。其中，先天性免疫作为机体的第一道防线，其及时且适度的激活对于控制感染和肿瘤免疫监视至关重要。在这个复杂的免疫防御体系中，存在一个关键的信号通路 ——cGAS-STING 通路。该通路能够识别细胞质中的 DNA，尤其是病原体衍生的 DNA，进而启动一系列免疫反应。然而，目前对于 STING 激活过程中的调控机制，仍存在诸多未知，就像隐藏在迷雾中的宝藏，亟待科研人员去探索挖掘。这一知识空白不仅限制了我们对免疫防御机制的深入理解，也为开发相关疾病的治疗策略带来了阻碍。为了揭开这些谜题，山东大学的研究人员开展了一项关于 Munc18–1-interacting protein 3（MINT3）对 STING 信号通路影响的研究。研究结果揭示了 MINT3 在抗病毒免疫反应中的重要作用，为 cGAS-STING 通路的调控机制提供了新的见解，相关研究成果发表在《Cellular Signalling》上。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是基因编辑技术，构建了 Mint3?/?小鼠模型，以便研究 MINT3 缺失对相关免疫反应的影响；其次，通过蛋白质免疫印迹（Western blot）和免疫共沉淀（Co-IP）等技术，检测蛋白表达水平、蛋白质之间的相互作用以及蛋白的修饰情况；此外，还利用病毒感染实验，观察细胞和动物在感染疱疹 simplex 病毒 - 1（HSV-1）后的免疫反应变化。
MINT3 增强 cGAS-STING 通路
研究人员首先关注 MINT3 在 DNA 病毒感染过程中的表达变化。他们发现，HSV-1（一种 DNA 病毒）感染小鼠原代腹腔巨噬细胞（PMs）后，MINT3 的表达显著增加；同样，用干扰素刺激 DNA（ISD，一种可被 cGAS 识别的合成双链 DNA 序列）转染巨噬细胞，也能使 MINT3 表达明显上升。这一现象表明，MINT3 可能参与了抗 DNA 病毒的免疫反应。
MINT3 促进 STING 激活及相关免疫反应
为了进一步探究 MINT3 的作用，研究人员进行了一系列实验。他们发现，MINT3 能够与 STING 相互作用，并且选择性地增强 STING 的 K63 连接的多聚泛素化修饰。这种修饰促进了 STING 向高尔基体的易位，而 STING 到达高尔基体后，能够更好地招募 TANK 结合激酶 1（TBK1），增强 STING 与 TBK1 的相互作用。最终，IRF3 激活和 IFN-I 表达大幅增加，这一结果在巨噬细胞、RAW264.7 细胞和 THP1 细胞中均得到验证。这意味着 MINT3 通过促进 STING 激活，有效地增强了抗病毒免疫反应。
MINT3 对 HSV-1 感染的影响
研究人员还研究了 MINT3 对 HSV-1 感染的影响。实验表明，Mint3 基因缺失显著减弱了抗病毒免疫反应，使得 HSV-1 在体内外的复制能力增强。这进一步证明了 MINT3 在抗 DNA 病毒感染中发挥着重要的保护作用。
在研究结论部分，该研究揭示了 MINT3 是 STING 信号通路的正向调节因子。MINT3 通过与 STING 相互作用，促进其 K63 连接的多聚泛素化和高尔基体易位，增强 STING 与 TBK1 的相互作用，从而激活 IRF3，增加 IFN-I 的表达，有效促进抗病毒免疫反应，抑制 HSV-1 的复制。在讨论部分，研究人员指出 cGAS-STING 通路在防御 DNA 病毒感染、抗癌免疫反应、自噬等多种生理和病理过程中发挥着重要作用。而 MINT3 的发现，为深入理解 cGAS-STING 通路的调控机制提供了新的视角，揭示了一种反馈调节机制。这不仅有助于我们更全面地认识抗病毒免疫反应的调控网络，也为治疗由 STING 异常激活引发的相关疾病提供了潜在的治疗靶点，具有重要的理论和临床意义。
