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肝硬化门静脉高压（PHT）严重威胁生命，其治疗面临诸多难题。研究人员开展了二甲双胍对肝硬化 PHT 影响的研究，发现二甲双胍可激活 AMPK，抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）去分化，改善动脉重塑，为 PHT 治疗提供新思路。
在医学领域，肝硬化一直是个棘手的难题。肝硬化会引发一系列严重并发症，其中门静脉高压（PHT）尤为致命。它与食管和胃静脉曲张出血、腹水等密切相关，严重影响患者的生命健康。目前，针对肝硬化门静脉高压的治疗面临着重重挑战。在肝硬化晚期，肝脏纤维化进程不可逆，肝内血管阻力持续升高，传统治疗手段难以取得理想效果。而肠系膜动脉等血管的变化，如动脉壁变薄、血管重塑和扩张，会加重门静脉高压，但其具体机制却尚未完全明确。在这样的背景下，探寻新的治疗靶点和方法迫在眉睫。
上海交通大学医学院附属第九人民医院的研究人员勇敢地向这一难题发起挑战。他们开展了一项极具意义的研究，旨在探究二甲双胍对肝硬化门静脉高压的作用及机制。研究发现，二甲双胍能够改善肝硬化大鼠的门静脉高压和内脏高动力循环状态，即使在肝硬化晚期也能发挥显著效果。其关键在于激活 AMP 激活蛋白激酶（AMPK），抑制收缩型血管平滑肌细胞（VSMCs）去分化，进而改善动脉重塑。这一发现为肝硬化门静脉高压的治疗开辟了新的方向，有望为患者带来新的希望，该研究成果发表在《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》上。
为开展这项研究，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，构建了胆管结扎（BDL）诱导的肝硬化大鼠模型，以此模拟肝硬化门静脉高压的病理状态；其次，通过转录组测序分析肠系膜动脉，探究潜在的分子机制；此外，还利用体外实验，以 A7r5 平滑肌细胞系和原代血管平滑肌细胞为研究对象，进一步验证相关机制。
下面来看具体的研究结果：
- 二甲双胍缓解肝硬化并改善肝功能：对 BDL 大鼠进行不同阶段的二甲双胍治疗后发现，早期治疗能显著改善肝纤维化，使肝小叶结构更完整，减少胶原沉积，降低丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和总胆红素（TBIL）水平；晚期治疗虽因肝脏损伤严重，改善效果有限，但仍能部分缓解肝纤维化，降低 ALT 和 AST 水平。
- 二甲双胍改善门静脉压力和内脏高动力循环：在 4 周和 6 周 BDL 大鼠中，二甲双胍治疗均能降低门静脉压力（PP）、减少肠系膜上动脉（SMA）血流量，增加 SMA 阻力，改善全身血管阻力（SVR）。早期治疗还能减轻心脏负荷，晚期治疗虽对心脏负荷的改善未达统计学意义，但 SVR 显著增加。
- 二甲双胍减轻慢性炎症和抑制巨噬细胞浸润：二甲双胍治疗后，大鼠血清中炎症因子白细胞介素（IL）-1β、IL-6 和肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）水平显著降低，肠系膜组织中巨噬细胞（CD68 阳性细胞）浸润减少，有效减轻了全身和肠系膜炎症。
- 二甲双胍抑制肠系膜血管生成：BDL 大鼠肠系膜中 CD31 表达上调，提示血管生成增加，而二甲双胍治疗可抑制这一现象。同时，二甲双胍还能降低血管内皮生长因子 A（VEGFA）及其受体 2（VEGFR2）的磷酸化水平，抑制血管生成。
- 二甲双胍上调动脉收缩蛋白表达并减轻肠系膜动脉重塑：BDL 大鼠 SMA 出现动脉壁变薄、平滑肌层变薄和动脉扩张等重塑现象，二甲双胍治疗可恢复平滑肌层厚度，抑制动脉扩张。同时，二甲双胍能上调收缩蛋白 α- 平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和 SM22α 的表达，改善动脉重塑。
- 阻断 PDGFRβ 通路抑制收缩型 VSMCs 去分化改善动脉重塑：研究发现，PDGFRβ 在 BDL 大鼠肠系膜动脉中表达上调，其配体 PDGF-BB 也显著增加。二甲双胍通过激活 AMPK，抑制 PDGFRβ 的磷酸化及其下游 mTOR 通路，阻断收缩型 VSMCs 去分化，改善动脉重塑。
- 二甲双胍调节 PDGF-BB 介导的 A7r5 细胞增殖和迁移能力：体外实验表明，二甲双胍可抑制 PDGF-BB 诱导的 A7r5 细胞增殖和迁移，而 AMPK 抑制剂 Compound C 可逆转这一作用，说明二甲双胍通过激活 AMPK 抑制 VSMCs 的合成表型相关功能。
- 激活 AMPK 抑制 PDGF-BB 诱导的 A7r5 细胞表型转换：PDGF-BB 诱导 A7r5 细胞 α-SMA 表达降低，TNF-α 和基质金属蛋白酶 - 9（MMP9）表达升高，促使细胞向合成表型转换。二甲双胍激活 AMPK，可逆转这一过程，抑制 PDGFRβ 下游 mTOR 通路的激活。
- 激活 AMPK 减轻肝硬化大鼠原代 VSMCs 的表型转换：原代 VSMCs 从 BDL 大鼠分离后，表现出收缩蛋白 α-SMA 表达下调，TNF-α 和 MMP9 表达上调的合成表型特征。二甲双胍激活 AMPK，可增加 α-SMA 表达，抑制表型转换，而 Compound C 可逆转这些作用。
研究结论和讨论部分进一步强调了该研究的重要意义。在肝硬化进程中，肝内血管阻力增加和内脏高动力循环是门静脉高压维持和加重的主要因素，而动脉重塑和血管生成在其中起着关键作用。本研究首次从 VSMCs 角度揭示了肝硬化动脉重塑的潜在机制，二甲双胍通过激活 AMPK，阻断 PDGFRβ 通路，抑制 VSMCs 去分化，改善动脉重塑，为晚期肝硬化门静脉高压的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略。尽管体内研究存在复杂性，但该研究成果为后续的临床研究和治疗方案改进提供了重要的理论依据，有望改善肝硬化患者的预后，降低门静脉高压相关血管并发症的风险，为攻克这一医学难题带来新的曙光。
