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肝细胞癌（HCC）死亡率高，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是其重要诱因，但相关信号及治疗手段有限。研究人员探究 STE20 型激酶 STK25 在 MASH 相关 HCC 中的作用，发现抑制 STK25 可减缓 HCC 发展，为防治提供新策略。
在当今社会，癌症犹如一颗高悬的阴霾，时刻威胁着人类的健康。其中，肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）作为全球第三大癌症死亡原因，在西方世界的发病率和死亡率更是急剧上升。尽管各种治疗手段不断涌现，但大多数 HCC 患者的病情仍不断进展，5 年生存率低至不到 20%，复发率却高达约 80%。近年来，HCC 的发病趋势出现了明显变化，从过去以病毒相关肝病患者为主，逐渐转变为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（Metabolic Dysfunction - Associated Steatohepatitis，MASH，曾称非酒精性脂肪性肝炎 NASH）患者占比增加。MASH 是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction - Associated Steatotic Liver Disease，MASLD，曾称非酒精性脂肪肝病 NAFLD）的进展亚型，全球约 30% 的人口受 MASLD 困扰，其中约 20% 会发展为 MASH，且 MASH 每年约有 2% 的患者会恶变为 HCC。然而，目前对于从 MASLD 到 MASH 再到 HCC 的疾病进展分子机制仍知之甚少，治疗手段也极为有限，这给临床治疗带来了巨大挑战。
为了解开这些谜团，国外研究人员开展了一项针对 STE20 型激酶 STK25（serine/threonine protein kinase 25，丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶 25，也称为 YSK1 或 SOK1）在 MASH 相关 HCC 中作用的研究。该研究成果发表在《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》上。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在样本分析方面，收集了来自公共数据库的大量数据，还纳入了德国图宾根大学医院的患者队列进行研究。同时，使用了逆转录定量聚合酶链反应（RT - qPCR）检测基因表达水平，邻近连接测定（PLA）分析蛋白质丰度，CRISPR/Cas9 基因编辑技术构建敲除细胞系，以及构建小鼠模型（包括皮下异种移植模型和 MASH 相关 HCC 模型）进行体内实验研究。
研究结果如下：
- 肝 STK25 表达与 HCC 的关系：通过分析公共数据库和内部队列，发现人类肝脏活检中 STK25 表达与 HCC 发病率和严重程度呈正相关。例如，在多个数据集里，HCC 组织中 STK25 的 mRNA 表达显著高于非肿瘤对照组；高 STK25 表达的患者，血清 α - 甲胎蛋白（AFP，一种癌症相关生物标志物）浓度更高，肿瘤的组织学分级和病理分期也更晚，预后更差。
- STK25 敲除对肝癌发生的影响：利用 CRISPR/Cas9 技术在 HepG2 细胞中敲除 STK25，然后将细胞皮下注射到裸鼠体内构建异种移植模型。结果显示，STK25 敲除完全阻断了体内肿瘤的形成和生长，体外实验也表明 STK25 缺失的 HepG2 细胞增殖能力下降。
- Stk25 靶向 ASO 疗法的效果：使用化学致癌剂二乙基亚硝胺（DEN）结合高脂肪饮食诱导小鼠发生 MASH 相关 HCC，在此模型中给予肝细胞特异性 N - 乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联的 Stk25 反义寡核苷酸（ASO）和非偶联的 Stk25 ASO 进行治疗。结果发现，接受 Stk25 靶向 ASO 治疗的小鼠，肿瘤负担显著降低，同时 MASH 的病理特征也得到明显改善，如肝脂肪变性、炎症浸润和纤维化程度减轻，血糖耐受性和胰岛素敏感性也有所提高。
- 抑制 STK25 对人肝癌细胞的影响：在体外实验中，用 STK25 小干扰 RNA（siRNA）处理人肝癌细胞（Hep3B 和 SNU - 475），发现其增殖、迁移和侵袭能力受到抑制，且效果与使用抗 HCC 药物索拉非尼（sorafenib）或瑞戈非尼（regorafenib）相当。进一步研究还发现，抑制 STK25 可影响肝癌细胞的线粒体和过氧化物酶体功能，促进线粒体融合，抑制过氧化物酶体生物发生。
研究结论和讨论部分指出，本研究提供了充分证据表明，抑制 STK25 信号通路能够有效减缓代谢性诱导的 HCC 的发生和发展。GalNAc - Stk25 ASO 在肝细胞中的选择性抑制足以减轻小鼠的代谢性 HCC，且在疾病晚期给予 Stk25 靶向 ASO 治疗也有显著效果，这为 HCC 的治疗提供了新的思路，即不仅可用于预防，还可用于治疗。此外，STK25 抑制剂与索拉非尼或瑞戈非尼联合使用可能具有协同作用，值得进一步研究。同时，研究还发现 STK25 缺失会导致线粒体超微结构改变，调节线粒体和过氧化物酶体脂肪酸氧化的平衡可能是 STK25 抑制剂减轻肝癌发生的重要机制。然而，本研究也存在一定局限性，如仅在小鼠模型中使用靶向小鼠 Stk25 的 ASO，未来还需进一步研究靶向人 STK25 序列的 ASO 在临床中的应用效果。总体而言，该研究为 MASH 相关 HCC 的防治提供了新的潜在治疗策略，具有重要的临床意义，为后续研究和临床实践开辟了新的方向。
