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在脊椎动物胚胎发育中，神经板神经发生模式的调控机制尚不明晰。研究人员聚焦斑马鱼 her6 基因展开研究，发现 her6 在神经板中表达模式独特且不依赖 Notch 信号，其突变会导致神经祖细胞池出现异常神经发生。这为理解神经发育机制提供了重要依据。
在生命的奇妙旅程中，脊椎动物胚胎发育里神经板的神经发生模式一直是科学界热衷探索的神秘领域。想象一下，神经细胞如何有条不紊地在胚胎中 “安营扎寨”，构建起复杂的神经网络，这背后的调控机制就像隐藏在黑暗中的宝藏，吸引着无数科研人员去挖掘。
在以往的研究中，虽然知道神经发生受多种基因和信号通路的调控，但仍存在诸多未解之谜。比如，在早期神经板中，神经发生呈现出独特的斑点状模式（即神经原簇，proneural clusters），这种模式的形成机制尚不明确。而且，对于斑马鱼中与小鼠 Hes1 基因同源的 her6 基因，它在神经发育中的具体作用，尤其是在初级神经发生阶段的功能，更是知之甚少。此外，her6 基因的表达是否依赖 Notch 信号，学界也存在争议。正是这些问题，促使科研人员踏上了探索 her6 基因奥秘的征程。
日本埼玉大学（Saitama University）的研究人员积极投身于这项研究。他们以斑马鱼（Danio rerio）为研究对象，深入探究 her6 基因在神经板神经发生模式中的作用机制。经过一系列严谨的实验和分析，研究人员发现，her6 基因在神经板中的表达模式十分独特，在胚胎发育的芽期，它在整个前脑持续表达，同时在后脑的表达动态变化，且这种表达不依赖于 Notch 信号。更为重要的是，通过构建 her6 基因突变体，研究人员发现突变体的中脑 - 后脑区域出现畸形，并且在神经祖细胞池（NPPs）的特定区域出现了异位神经发生，而这些区域在野生型胚胎中通常不会发生神经发生。这一研究成果发表在《Cells》杂志上，为我们理解神经发育的调控机制带来了新的曙光。
为了开展这项研究，研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是利用 CRISPR/Cas9 技术构建 her6 基因突变体，精确地对 her6 基因进行编辑；二是采用原位杂交（WISH）技术，检测基因的表达情况，直观地观察 her6 基因以及其他相关基因在胚胎中的表达位置和水平变化。
下面来详细看看研究结果：
- her6 基因的表达模式：研究人员重新评估了 her6 基因在斑马鱼胚胎发育过程中的表达模式。在芽期，her6 基因在前神经板强烈表达，在中胚层结构后部有微弱表达，且其表达位置经实验确定主要位于前脑，而非中脑。随着胚胎发育，her6 基因在前脑的表达逐渐定位到端脑前端、背侧间脑和下丘脑，同时在中脑和后脑也有不同阶段的表达变化。此外，her6 基因在后脑的表达在整个体节发生期动态变化。
- her6 基因表达与 Notch 信号的关系：鉴于 her6 基因 Notch 信号依赖存在争议，研究人员通过抑制和激活 Notch 信号通路进行实验。结果显示，抑制 Notch 信号（使用 DAPT 处理）或激活 Notch 信号（注射 pCS2 + NICD - HT 质粒），对 her6 基因的表达强度和模式均无显著影响，而典型的 Notch 依赖基因 her4.1 的表达则明显受到影响。这表明 her6 基因在神经板中的表达独立于 Notch 信号。
- her6 基因突变体的表型分析：研究人员构建的 her6Δ5突变体，其 her6 基因功能缺失。在 24 小时胚胎期，her6 基因突变体的中脑和峡部出现畸形，无法发育至成年。在芽期，突变体的神经原簇相关基因（如 neurog1、dla、her4.1）在特定区域出现异位表达，这些区域对应于 her6 基因表达但其他 Notch 非依赖 her 基因不表达的神经祖细胞池区域。同时，研究人员通过检测相关基因的表达，排除了突变体表型是由后脑节段异常、神经外胚层错误指定或细胞异常迁移等原因导致的可能性。
综合研究结果和讨论部分，这项研究具有重要意义。首先，明确了 her6 基因在斑马鱼早期神经发育中对神经板神经发生模式的关键调控作用，它与其他 Notch 非依赖 her 基因共同定义了初级神经发生模式，维持神经祖细胞池的稳定。其次，研究结果为深入理解脊椎动物神经发育的分子机制提供了重要线索，有助于进一步揭示神经系统发育异常相关疾病的发病机制，为未来相关疾病的治疗和干预提供理论基础。此外，该研究也为研究其他物种的神经发育提供了参考，推动了整个神经发育领域的研究进展。
