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这篇综述聚焦于利用节肢动物毒液肽（ACPs）和纳米技术的癌症治疗策略。文中探讨了癌症现状、传统疗法局限，介绍了毒液肽的抗癌潜力、纳米技术在药物递送中的应用，分析两者结合的优势与挑战，为开发更有效的癌症治疗方法提供参考。
癌症：全球健康的重大威胁
癌症是全球范围内导致死亡的主要原因之一，2020 年有超 1000 万人因癌症离世，预计到 2030 年这一数字将增至 1300 万 。它由遗传、环境和生活方式等多种因素引发，包括遗传突变（如BRCA1和BRCA2突变）、辐射、化学物质暴露、不良生活习惯（如吸烟、过度饮酒）以及感染因素等。癌症细胞具有不受控制增殖、逃避生长抑制、抵抗细胞死亡、无限复制、诱导血管生成和促进侵袭转移等特征。
目前，癌症的主要治疗方法包括化疗、放疗、免疫疗法和手术。然而，传统化疗存在诸多局限性，如药物缺乏选择性，不仅会杀死癌细胞，也会损害正常细胞，导致全身毒性；多数化疗药物水溶性差，需要溶剂辅助，增加了毒性风险；癌细胞还容易产生多药耐药性（MDR），降低治疗效果。因此，开发新的、安全有效的癌症治疗方法迫在眉睫。
源自天然的新型抗癌药物
大自然是生物活性化合物的宝库，传统医学长期利用天然药物治疗癌症。节肢动物毒液含有多种生物活性成分，具有抗癌、抗毒和抗炎等特性，成为新型药物开发的重要来源。例如，蝎毒中的氯毒素（CTX）能有效抑制癌细胞侵袭，有望用于未来癌症治疗；蜂毒中的蜂毒素（MEL）可诱导肿瘤细胞凋亡，但因其对正常细胞也有一定毒性，限制了临床应用；黄蜂毒液中的黄蜂毒素（MP）能影响肿瘤细胞线粒体通透性，诱导癌细胞凋亡，且对正常细胞毒性较低 。这些毒液衍生的肽类在与纳米颗粒（NPs）结合后，有望提高稳定性、增强靶向性并降低毒性，展现出巨大的治疗潜力。
毒液毒素在癌症治疗中的历史
中国蝎子Buthus martensii Karsch（BmK）的毒液可能是最早被发现具有抗肿瘤特性的蝎毒。1987 年，研究人员将 BmK 蝎毒提取物皮下注射到患有网状细胞肉瘤和乳腺癌的小鼠体内，发现肿瘤生长速率显著下降。动物毒液用于治疗疾病的历史悠久，如蛇毒治疗关节炎、蟾蜍皮分泌物缓解疼痛等在传统医学中早有记载。如今，动物毒液已成为新药研发的重要源泉，许多毒液衍生的肽类药物已在心血管疾病、糖尿病、高血压、多发性硬化症和疼痛管理等领域得到应用 。
有毒节肢动物的医学应用及其对肿瘤细胞的作用机制
节肢动物种类繁多，部分具有毒性，其毒液在防御、捕食等方面发挥重要作用。毒液中含有抗菌肽（AMPs），这些肽类具有两亲性结构，能与带负电荷的癌细胞膜结合，破坏细胞膜结构和功能，诱导癌细胞凋亡，且不易引发癌细胞耐药。此外，毒液中的其他成分，如离子通道毒素、金属蛋白酶靶向肽等，也能通过不同机制发挥抗癌作用，如阻断离子通道、抑制肿瘤细胞迁移、诱导细胞死亡等 。
降低毒液肽毒性的治疗策略
通过对某些毒液肽进行氨基酸替换可降低其溶血活性。例如，在 α - 螺旋抗菌蛛形纲肽中进行氨基酸替换，或用特定结构替代脯氨酸 “扭结”，能在增强肽的抗菌和靶向性能的同时，降低其对真核细胞膜的溶血活性，提高治疗潜力。
纳米治疗在癌症治疗中的应用
纳米治疗是癌症治疗领域的创新突破，纳米颗粒凭借其独特性质，如纳米级尺寸、高比表面积、良好的生物相容性等，可开发先进的药物递送系统，实现药物的精准靶向输送。纳米颗粒能包裹多种药物，实现多模态治疗，提高治疗成功率；通过修饰表面性质，可使其选择性地与肿瘤细胞相互作用，利用肿瘤微环境实现精准靶向，增强治疗效果。与传统药物递送系统相比，纳米颗粒联合毒液肽具有更高的特异性、更强的细胞毒性和克服耐药性的能力，且毒液肽作为天然成分，免疫原性较低 。
药物递送与肿瘤靶向
为实现主动靶向，纳米颗粒可与含抗体的部分结合，使其能选择性地靶向肿瘤细胞表面的特定受体或蛋白，增强抗癌活性，减少对健康组织的损害。金属纳米颗粒（MNPs）负载抗癌药物已用于癌症治疗，通过在纳米颗粒表面应用亲水基团（如聚乙二醇，PEG），可提高其溶解性、延长循环时间、减少巨噬细胞摄取和防止酶降解。然而，临床癌症治疗药物存在分子量低、易被健康组织吸收、半衰期短等问题，导致药物递送困难，容易引发耐药性。综合多种靶向策略，利用纳米颗粒的主动和被动靶向特性，可提高治疗效果 。
纳米颗粒在肿瘤治疗中的应用
纳米颗粒可由聚合物、脂质、二氧化硅或金属等材料制成，不同材料的纳米颗粒具有独特的物理和化学性质，适用于不同的治疗应用。例如，聚合物纳米颗粒可设计为控制药物释放；金属纳米颗粒具有特殊的光学和磁学性质，可用于成像和光热治疗。纳米颗粒能通过增强渗透和滞留（EPR）效应在肿瘤部位自然积累，实现被动靶向；同时，通过修饰可实现主动靶向，增强肿瘤细胞对纳米颗粒的内化，提高治疗效果。纳米颗粒在癌症治疗中的应用能显著改善药物的药代动力学和生物分布，提高药物溶解度、稳定性和循环时间，降低耐药性和副作用风险 。
纳米颗粒的起源
有机纳米颗粒在治疗给药和成像应用中表现出巨大潜力，可由脂质和聚合物等合成。它们能包裹药物，实现触发或延长释放，并靶向疾病部位，减少药物对非靶组织的暴露。
纳米脂质体（NLPs）是一种有效的抗癌药物载体，如新型脂质体阿霉素制剂可减少药物在心脏和肾脏的积累，降低毒性，同时增强对肿瘤组织的靶向性。将阳离子抗菌肽包裹在纳米脂质体中，可通过静电和疏水相互作用提高药物递送效率。研究表明，蝎毒负载的纳米脂质体对结直肠癌细胞系具有显著的抗癌效果，能降低细胞存活率、增加活性氧（ROS）生成、诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞 。
脂质包被的聚合物纳米颗粒结合了聚合物纳米颗粒和脂质体的优点，具有高稳定性、生物相容性、长半衰期和高载药能力，可用于靶向递送抗菌肽等药物 。
壳聚糖是一种天然多糖，具有生物降解性、生物相容性和正电荷结构，能促进与负电荷黏膜表面的静电相互作用，增强靶向递送。它常被用作纳米平台，用于癌症治疗药物的递送，表面修饰可显著影响其细胞毒性和肿瘤靶向能力 。
无机金属纳米颗粒（MNPs）在医学领域应用广泛，包括药物递送、生物传感、生物成像、热疗、光消融和肿瘤靶向等。常见的 MNPs 有金纳米颗粒（AuNPs）和银纳米颗粒（AgNPs） 。
绿色合成是制备 MNPs 的一种环保、经济且安全的方法，利用生物实体（如细菌、真菌、植物提取物等）在细胞内或细胞外合成纳米颗粒，避免了传统化学和物理方法中使用的有毒物质和极端条件。合成的纳米颗粒具有独特的机械、光学、磁学和化学特性，可通过多种技术进行表征 。
基于节肢动物毒液肽的抗癌纳米治疗工具
节肢动物毒液中的抗癌多肽因其与癌细胞膜的电荷差异，能选择性地与癌细胞相互作用。纳米系统与节肢动物毒液结合，可增强治疗效果，通过生物共轭提高稳定性和肿瘤选择性，减少全身毒性。多种毒液肽与纳米颗粒结合的研究取得了积极成果，如蜂毒、黄蜂毒、蜘蛛毒和蝎毒等衍生肽与纳米颗粒结合后，在多种癌症治疗中展现出潜力 。
蜂毒肽
蜂毒由蛋白质、多肽和多种低分子量成分组成，蜂毒素（MEL）是其主要成分。MEL 具有两亲性，能溶解在极性和非极性溶剂中，具有广泛的药用价值，可诱导肿瘤细胞凋亡、坏死和裂解，抑制肿瘤生长 。然而，MEL 对癌细胞和正常细胞的选择性较低，会产生溶血、疼痛和炎症等副作用，限制了其临床应用。通过纳米医学递送方法，如利用脂质载体、聚合物载体和无机载体等，可减少 MEL 的有害影响，实现靶向递送 。
黄蜂毒液
黄蜂毒液含有较高浓度的缓激肽和黄蜂毒素（MP）。MP 是一种膜活性两亲性阳离子肽，能在细胞膜上形成孔洞，影响线粒体通透性，诱导癌细胞凋亡，且对正常细胞毒性较小。药物 - 肽纳米共轭物可增强抗癌药物的细胞毒性，如 MP 与氟伐他汀（FLV）的纳米复合物对肺癌细胞系具有显著的细胞毒性 。
蜘蛛毒液
蜘蛛毒液肽具有代谢多样性，不同物种的毒液肽差异较大。狼蛛毒素 - I（Lycosin - I）是从Lycosa singorensis蜘蛛毒液中提取的 24 氨基酸肽，具有抗菌和抗癌潜力。它能与细胞膜相互作用，穿透细胞，激活线粒体死亡途径，诱导癌细胞凋亡，且对正常细胞影响较小。Lycosin - I 与金纳米颗粒（LGNPs）结合后，能高效被癌细胞摄取，在体内有效靶向和积累在肿瘤部位，展现出良好的癌症治疗前景 。
蝎毒
蝎毒（SV）含有多种生物活性化合物，可用于开发治疗多种疾病的药物。SV 衍生的小肽具有抗菌、抗癌和抗炎等多种治疗应用，能破坏癌细胞的细胞周期，诱导细胞凋亡。例如，通过植物磷脂（phyto - PL）纳米囊泡包裹 SV，可提高其细胞摄取和生物利用度，增强抗癌效果 。
研究还发现了一些具有潜力的蝎毒肽，如S. m. palmatus 43 氨基酸成熟肽（Smp43）和 Smp24，它们对多种细菌、真菌和肿瘤细胞具有活性，有望与纳米颗粒结合用于未来癌症治疗 。
氯毒素
Leiurus quinquestriatus毒液中的氯毒素（CTX）是一种 36 氨基酸肽，能阻断氯离子通道，优先结合并内化到胶质瘤癌细胞表面。CTX 还能抑制基质金属蛋白酶 - 2（MMP - 2）的活性，该酶在胶质瘤细胞迁移中起关键作用，而在正常神经细胞中不表达 。
基于 CTX 的纳米共轭物在基因治疗中具有潜力。例如，将 CTX 与聚酰胺胺（PAMAM）结合，并与表达治疗基因的质粒 DNA 复合，可用于脑胶质瘤的靶向治疗，能提高基因表达和细胞凋亡水平 。
多项研究表明，CTX 修饰的纳米颗粒能有效提高药物在胶质瘤治疗中的效果。如用 CTX 功能化的纳米颗粒递送替莫唑胺，可显著提高药物稳定性和细胞摄取，降低半数抑制浓度，延长小鼠模型的生存期 。
CTX 在胶质瘤治疗的临床试验中取得了一定进展。放射性标记的 CTX（131 (I)-TM - 601）在 I 期临床试验中显示出对胶质瘤的有效靶向治疗潜力，具有抗血管生成和抑制胶质瘤细胞侵袭的作用，且在患者中耐受性良好。目前，相关研究已推进到 III 期临床试验 。
纳米颗粒在癌症治疗中的优势
多数纳米颗粒能通过 EPR 效应在肿瘤部位积累，实现对癌细胞的有效靶向。已获批的纳米颗粒药物（如 DoxilTM和 AbraxaneTM）在癌症治疗中取得了一定成效 。纳米颗粒具有纳米级尺寸、生物相容性和与生物分子相互作用的能力，可被广泛应用于医学领域，且部分纳米颗粒可通过尿液和粪便排出体外，具有生物可降解性 。毒液肽与纳米颗粒结合，能提高药物递送的精准性，减少对健康组织的影响，增强治疗效果 。
纳米颗粒在癌症治疗中的劣势
纳米技术是新兴领域，纳米材料的毒理学研究尚在进行中。纳米材料的毒性与其尺寸、形状、表面电荷和组成等特性有关，小尺寸的纳米颗粒可穿透呼吸道、进入血液循环并到达多个器官，可能引发意想不到的影响 。纳米颗粒在体内的长期积累效应尚不明确，其引入可能触发免疫反应，导致被快速清除，降低治疗效果 。
毒液肽在癌症治疗中的应用面临诸多挑战，如毒液提取困难、成本高，肽成分受多种因素影响，大规模生产需要复杂的纯化和稳定化过程 。此外，毒液的固有毒性需要通过严格修饰和测试来降低，相关监管审批程序严格，限制了其临床转化 。
前景与挑战
动物毒液中肽类的药用潜力巨大，但目前市场上仅有少数毒液衍生肽药物，多数仍处于临床研究或专利申请阶段 。为提高肽的稳定性和延长半衰期，可采用多种方法，如修饰氨基酸结构、使用纳米结构作为保护载体等 。然而，纳米颗粒的稳定性、毒性和成本问题仍需进一步研究解决，开发可生物降解的纳米颗粒、深入了解其药代动力学和排泄机制至关重要。尽管纳米技术在药物递送方面取得了进展，但将其应用于临床治疗仍面临诸多挑战，需要更多研究推动该领域的发展 。
研究的局限性
本综述全面探讨了毒液肽结合纳米技术在癌症治疗中的潜力，但存在一定局限性。现有研究多集中于临床前模型或体外实验，纳米颗粒疗法的长期安全性和临床疗效缺乏足够数据支持，临床转化面临生物相容性、生产规模扩大和严格监管等问题 。毒液肽与纳米载体结合的策略虽有前景，但在复杂生物环境中的稳定性和疗效仍需进一步体内和临床研究验证。未来研究应注重优化纳米颗粒 - 肽配方，探索替代递送系统，开展先进的临床前模型和长期毒性研究，以促进从实验室研究到临床应用的转化 。
结论
节肢动物毒液中的生物活性化合物，尤其是毒液衍生的肽类，在癌症治疗中展现出潜力，纳米技术为其递送提供了有效策略。脂质体、脂质基纳米颗粒和壳聚糖等有机载体在靶向药物递送方面具有优势 。未来研究应致力于优化毒液肽与纳米颗粒的配方，提高治疗效果，降低全身毒性，开发更安全、有效的癌症治疗方法。
