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在异基因造血干细胞移植（allo-HCT）中，抗胸腺细胞球蛋白（ATG）使用存在剂量难题。研究人员开展 URD-PBSCT 中靶向 ATG 给药策略的前瞻性研究，发现该策略可降低 CMV 再激活和病毒血症发生率，且不增加 GVHD 风险，为临床用药提供新方向。
造血干细胞移植是治疗血液恶性肿瘤的有效手段，其中抗胸腺细胞球蛋白（ATG）起着重要作用。它能预防严重的移植物抗宿主病（GVHD），助力造血干细胞顺利植入患者体内。然而，ATG 的使用剂量却像一把双刃剑，让医生们十分头疼。
剂量不足时，就如同给敌人（GVHD）留下了可乘之机，无法有效阻挡其对患者身体的攻击；而剂量过大，又像是打开了潘多拉魔盒，会大幅增加病毒激活、非复发死亡率（NRM）以及疾病复发的风险。由于不同患者对 ATG 的反应差异巨大，即使给予相同剂量，其在体内发挥作用的活性 ATG 量也各不相同。因此，传统的固定剂量给药方式显然难以满足临床需求，开发更精准的 ATG 给药策略迫在眉睫。
为了解决这一难题，中国人民解放军总医院第一医学中心血液科的研究人员挺身而出。他们开展了一项前瞻性、单臂研究，聚焦于非亲缘供者外周血干细胞移植（URD-PBSCT）中靶向 ATG 给药策略，旨在评估该策略的疗效与安全性。研究成果发表在《Cancer Pathogenesis and Therapy》上，为血液疾病治疗领域带来了新的希望。
在研究方法上，研究人员首先精心筛选了研究对象。从 2020 年 1 月至 2023 年 6 月，招募了 30 例血液恶性肿瘤患者，这些患者均首次接受清髓性 URD-PBSCT，并在预处理阶段使用兔抗胸腺细胞球蛋白（Thymoglobulin）。为确保研究结果的可靠性，设定了严格的纳入和排除标准。同时，选取 2014 年 12 月至 2020 年 12 月接受 URD-PBSCT 的 38 例患者作为历史对照队列，该队列接受固定总剂量 10mg/kg 的 ATG。
研究过程中，采用了独特的 ATG 给药方案。在目标给药队列中，患者从移植前第 5 天开始，以逐渐递增的方式接受 ATG：第 5 天给予 1.5mg/kg，第 4 天给予 2.5mg/kg，随后根据剂量调整策略，在第 3 天和第 2 天进行个体化剂量调整。通过这种方式，确保活性 ATG 的浓度 - 时间曲线下面积（AUC）维持在最佳范围。
在评估指标方面，选择移植后 180 天 CMV 再激活的累积发生率作为主要终点，同时监测多种指标作为次要终点，包括移植后 28 天的植入情况、180 天的 EB 病毒（EBV）再激活、180 天的持续性 CMV/EBV 病毒血症、1 年的 NRM、1 年的无病生存率（DFS）、1 年的总生存率（OS）、100 天的急性 GVHD 以及 1 年的慢性 GVHD 等。
研究结果令人欣喜。在目标给药队列中，所有患者均成功实现中性粒细胞和血小板植入，且供体嵌合率达到 100%。移植后 180 天，CMV 再激活和 CMV 病毒血症的累积发生率分别为 30.0% 和 16.7%；EBV 再激活和 EBV 病毒血症的累积发生率分别为 46.7% 和 23.3%。100 天的 II - IV 级和 III - IV 级急性 GVHD 累积发生率分别为 49.4% 和 9.3%；1 年慢性 GVHD 的累积发生率为 10.0%；1 年复发累积发生率（CIR）为 10.0%；1 年 NRM 为 10.0%；1 年 DFS 为 80.0%；1 年 OS 为 86.7%。
与历史队列相比，目标给药队列在 180 天的 CMV 再激活（30.0% vs. 78.9%，P < 0.001）和持续性 CMV 病毒血症（16.7% vs. 42.1%，P = 0.026）累积发生率上显著降低。不过，在 EBV 再激活、持续性 EBV 病毒血症、急性 GVHD、慢性 GVHD、1 年 CIR、1 年 NRM、1 年 DFS 和 1 年 OS 等方面，虽有改善趋势，但差异未达到统计学意义。
从安全性来看，研究中记录了 68 例≥3 级的不良事件，其中感染和胃肠道疾病最为常见。但 96% 的不良事件被认为与 ATG 给药无关，仅有 3 例（4%）归因于 ATG 过敏，且与靶向给药策略无关。所有患者均未出现移植失败的情况。
研究结论表明，在 URD-PBSCT 中采用靶向 ATG 给药策略，能够显著降低 CMV 再激活和病毒血症的发生率，同时不会增加急性或慢性 GVHD 的风险。这一成果为临床医生在 URD-PBSCT 中合理使用 ATG 提供了重要的参考依据，有助于优化治疗方案，提高患者的生存率和生活质量。
然而，研究也存在一些局限性。比如，单臂设计使得将在单倍体相合外周血干细胞移植（haplo-PBSCT）中确定的最佳 ATG-AUC 范围外推至 URD-PBSCT 存在一定风险；样本量相对较小，导致部分次要终点数据虽有改善，但未达到统计学意义；ATG 复杂的药代动力学（PK）特性使得 AUC 估算存在误差；剂量调整策略相对粗糙，不够精确；对于 ATG 剂量调整后病毒再激活率降低的免疫机制，以及细胞和分子生物学层面的变化，还需要进一步深入研究。
尽管如此，这项研究依然为血液疾病治疗领域开辟了新的道路。未来，期待通过更大样本量的随机对照双盲临床试验，进一步验证该策略的疗效和安全性，同时深入探究其潜在机制，为患者带来更多的福音。
