综述：RNA 甲基转移酶 METTL16：从分子机制到癌症治疗前景

本文聚焦 RNA 甲基转移酶 METTL16，深入探讨其在癌症中的作用。它通过 RNA 甲基化（m6A 修饰等）影响基因表达，在不同癌症中发挥促癌或抑癌的双重作用。文章还研究了其上游调控机制及治疗前景，为癌症研究提供新思路。

　　

引言

近年来，表观遗传修饰在癌症中的关键作用备受关注。这类修饰可逆且可遗传，能在不改变 DNA 序列的情况下调控基因表达和癌症进展。像 DNA 甲基化、组蛋白修饰（如乙酰化、甲基化）以及非编码 RNA（ncRNAs）等，都参与了癌症的发生发展。其中，激活癌基因、沉默抑癌基因的表观遗传改变，会导致细胞增殖失控、凋亡减少；反之，则可能促进细胞凋亡。

RNA 修饰介导的表观遗传调控领域不断拓展，人类 RNA 中已发现超 100 种化学修饰，RNA 甲基化是其中最常见的类型，包含 5 - 甲基胞嘧啶（m⁵C）、1 - 甲基鸟苷（m¹G）等多种形式，N⁶- 甲基腺苷（m⁶A）是真核生物 RNA 中最丰富的修饰，约占哺乳动物 RNA 腺苷残基的 0.1 - 0.4%。m⁶A 修饰在 RNA 的稳定、剪接、转运、定位及翻译等过程中发挥关键作用，与多种疾病（包括癌症）的发病机制相关。m⁶A 修饰具有动态可逆性，由 m⁶A 甲基转移酶（“写入器”）催化添加，m⁶A 去甲基化酶（“擦除器”）去除，RNA 结合蛋白（“读取器”）识别并结合 m⁶A 基序，影响 RNA 代谢。目前发现了多种 m⁶A 调节剂，但 m⁶A 甲基转移酶在细胞核外的作用仍有待深入研究。

甲基转移酶样（METTL）蛋白家族对 RNA 修饰至关重要，可催化多种 RNA 的甲基化。其中，METTL3 和 METTL14 研究较多，参与 RNA 的 m⁶A 修饰，影响肿瘤细胞的多种生物学行为。METTL16 也逐渐被发现与肿瘤发生有关，它位于 17 号染色体 p13.3 位置，由 562 个氨基酸组成，在女性生殖器官、淋巴组织和甲状旁腺组织中高表达，在脑和胃肠道组织中相对低表达 。METTL16 主要介导 U6 小核 RNA（snRNA）和 SAM 合成酶前体 mRNA 的 m⁶A 修饰，还能通过维持 SAM 稳态调节 m⁶A 转录组。在细胞核中，它作为 m⁶A “写入器” 修饰靶 RNA；在细胞质中，其甲基转移酶结构域可直接与核糖体 RNA、真核起始因子（eIF）3a 和 3b 相互作用，以 m⁶A 非依赖的方式促进翻译起始复合物的组装。敲低 METTL16 会导致胚胎致死，它在维持遗传完整性方面意义重大，尤其在红系祖细胞分化过程中，参与 DNA 修复相关转录本的表达调控，METTL16 缺陷的红细胞会出现分化异常和 DNA 损伤积累，进而凋亡，这也提示其与恶性血液肿瘤可能存在关联，为将其作为潜在治疗靶点提供了依据。

METTL16 在癌症中的生物学功能

表观遗传调控在癌症生物学中起着核心作用，显著影响基因表达和染色质结构。METTL16 作为一种多功能的 m⁶A 甲基转移酶，在 RNA 甲基化和基因表达调控中至关重要。它通过对 RNA 的甲基化修饰，影响细胞的稳定性、翻译、剪接和基因表达，还能通过相互作用调节细胞周期、分裂和分化等关键生物学过程。

METTL16 在癌症中发挥双重作用的机制

METTL16 在多种癌症中具有双重作用，既可以促进肿瘤生长，也能抑制肿瘤发展。这种矛盾的效应主要源于其功能的多样性以及复杂的分子调控机制。具体来说，包括 RNA 修饰的时空特异性、靶基因的多样性、信号通路的差异、肿瘤微环境（TME）的影响、表观遗传修饰等因素。

癌症中 METTL16 的上游调节因子

目前对 METTL16 的研究多集中于其在癌症中的功能，对其异常表达机制的关注较少。越来越多的证据表明，METTL16 的上游调控是一个复杂的网络，涉及甲基化、乳酸化、ncRNAs 调节、缺氧信号通路、转录调控和特异性抑制剂等。这些调控过程共同调节 METTL16 的表达和活性。

METTL16 表达与癌症临床病理特征的相关性

METTL16 作为一种重要的 RNA 甲基转移酶，与多种癌症的临床病理特征密切相关。研究发现，其表达水平与肿瘤分级、分期、分子亚型以及患者生存预后紧密相连，凸显了它在癌症发生发展中的关键作用。不过，METTL16 在不同恶性肿瘤中的表达模式存在显著差异。

METTL16 促进癌症进展的作用

METTL16 在不同癌症中的表达情况各异，可表现为上调或下调，这些变化显著影响肿瘤的生物学行为和预后。在结直肠癌（CRC）、肝细胞癌（HCC）和胃癌（GC）等癌症中，METTL16 的上调与肿瘤细胞的恶性特征相关，如促进肿瘤细胞增殖、迁移和转移，高表达 METTL16 还与患者预后不良有关 。

METTL16 抑制癌症进展的作用

虽然 METTL16 在部分情况下具有促癌作用，但它在癌症生物学中具有复杂且依赖于环境的功能。近期研究发现，在特定条件下，METTL16 的表达和活性也有助于抑制肿瘤，这种双重作用取决于肿瘤微环境和分子背景。

结论与展望

METTL16 是一种重要的 RNA 甲基转移酶，在多种细胞过程中，尤其是肿瘤的起始和进展中扮演关键角色。它通过 m⁶A 依赖和非 m⁶A 依赖两种机制发挥作用，这两种机制存在显著差异和潜在联系。在 m⁶A 依赖机制中，METTL16 催化 m⁶A 甲基化，调节 RNA 的稳定性、剪接和翻译等重要生物学过程，进而影响肿瘤的发生发展；在非 m⁶A 依赖机制中，它也参与了一些关键的细胞活动。未来的研究需要进一步明确 METTL16 在不同癌症类型中的具体病理生理机制，评估其治疗潜力，并开发能够抑制或激活 METTL16 的化合物，为癌症治疗开辟新的方向。