放射治疗相关认知功能障碍的药理学创新与治疗策略：聚焦脑肿瘤患者的神经保护

为解决脑肿瘤患者放射治疗(RT)后常见的认知功能下降(RICD)问题，研究人员系统综述了其分子机制（如神经炎症、海马神经发生障碍）及关键信号通路（NMDAR/RAAS/PARP/PPAR），提出靶向干预策略（如药物重定位、植物化学物），为改善患者生存质量(QOL)提供理论依据。

　　

脑肿瘤是全球致死率最高的恶性肿瘤之一，2019年中枢神经系统(CNS)肿瘤病例达35万例，预计2025年仅美国就将新增2.4万例。尽管放射治疗(RT)是脑肿瘤治疗的核心手段，但其导致的认知功能下降(RICD)严重影响患者生存质量(QOL)——90%接受全脑放疗(fWBRT)的成年患者会出现记忆、注意力等认知损伤，儿童患者尤为显著。这种神经毒性源于多重机制：现代放疗技术虽已减少白质坏死，但神经炎症、海马区神经干细胞损伤及关键信号通路（如NMDAR_{谷氨酸受体}、RAAS_{肾素-血管紧张素系统}）紊乱仍是主要驱动因素。

为应对这一临床挑战，研究人员Jemema Agnes Tripena Raj等通过系统综述，探索了RICD的分子病理机制及潜在干预策略。研究发现，放射线会破坏海马区神经发生，激活小胶质细胞引发慢性神经炎症，并干扰PARP_{聚腺苷二磷酸核糖聚合酶}、PPAR_{过氧化物酶体增殖物激活受体}等通路功能。针对这些靶点，研究提出三类对策：技术优化（如海马保护性放疗、立体定向放射外科SRS）、药物重定位（如抗炎药、RAAS抑制剂）及植物化学物应用（如黄酮类化合物）。

关键技术方法包括：1）临床队列分析（基于fWBRT后6个月以上存活患者数据）；2）分子通路研究（通过神经炎症标志物检测及海马神经发生评估）；3）多靶点药物筛选（涵盖PARP抑制剂、PPAR激动剂等）。

研究结果分为四部分：

1. 认知下降的临床特征：肿瘤本身（如位置、分级）与RT共同导致执行功能、记忆损伤，儿童患者更易出现不可逆损伤。
2. RICD机制解析：海马区辐射暴露引发神经干细胞凋亡，TNF-α等促炎因子通过NMDAR过度激活加剧突触可塑性损伤。
3. 干预策略：二甲双胍通过AMPK通路减轻神经炎症；RAAS抑制剂坎地沙坦降低海马氧化应激；PPARγ激动剂吡格列酮改善突触重塑。
4. 早期监测：弥散张量成像(DTI)可检测白质微结构变化，fMRI揭示功能连接异常早于临床症状。

结论强调，RICD防治需多管齐下：优化放疗技术减少海马剂量，联合靶向药物调控神经炎症与突触功能。该研究为开发神经保护方案提供了理论框架，尤其对儿童患者和长期幸存者具有重要意义。未来需建立标准化生物标志物体系，并开展临床试验验证药物-放疗协同策略。