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肺癌是全球常见恶性肿瘤，肺腺癌（LUAD）患者常因化疗耐药病情进展。研究人员探究组蛋白去乙酰化酶 4（HDAC4）在 LUAD 化疗耐药中的作用，发现 HDAC4 - SE/LINC01940/CEBPB/TWIST2 信号通路促耐药及肿瘤进展，为攻克肺癌化疗耐药提供潜在靶点。
肺癌，这个如幽灵般的杀手，在全球范围内肆意横行，严重威胁着人类的生命健康。据 2023 年最新统计数据，肺癌已然成为世界上发病率和死亡率位居前列的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比约 80%，而肺腺癌（LUAD）又是 NSCLC 中最为常见的亚型。目前，对于晚期 LUAD 的治疗，化疗是重要手段之一，然而临床上令人头疼的是，许多晚期 LUAD 患者会因为化疗耐药导致病情进展，可背后的潜在机制却一直成谜。
为了揭开这层神秘的面纱，探寻有效的治疗策略，研究人员开启了一场意义重大的科研之旅。他们聚焦于组蛋白去乙酰化酶 4（HDAC4），这个在肿瘤发生发展中作用日益凸显的 “关键角色”。在前期研究中，研究人员发现 HDAC4 在对多西他赛（DTX）耐药的 LUAD 患者肿瘤组织和细胞系中显著高表达，而且在 HDAC4 基因周围还富集着超级增强子（SEs）。基于此，研究人员推测 HDAC4 - SE 可能与 LUAD 化疗耐药表型的形成密切相关，于是一场围绕 HDAC4 - SE 的深入研究就此展开。
经过不懈努力，研究人员取得了重要成果。他们发现了一条全新的 HDAC4 - SE/LINC01940/CEBPB/TWIST2 信号通路，这条通路在促进 LUAD 化疗耐药和肿瘤进展中发挥着关键作用 。这一发现为克服肺癌化疗耐药提供了极具潜力的治疗靶点，为肺癌治疗领域带来了新的希望，相关研究成果发表在《Cancer Letters》上。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。通过生物信息学分析，筛选出与 HDAC4 - SE 和 TWIST2 相关的转录因子；利用染色质免疫沉淀（ChIP） 实验，验证转录因子与 HDAC4 - SE 和 TWIST2 启动子的结合情况；借助数据库查询，确定 HDAC4 - SE 的存在及相关特征。此外，研究还使用了细胞培养技术，培养 SPC - A1 和 H1299 细胞用于后续实验。
下面来详细看看具体的研究结果：
- HDAC4 - SE 在 LUADs/DTX 细胞中被激活：研究人员依据 UCSC 浏览器中的 ENCODE 数据库数据集，在 HDAC4 基因位点（chr2:240142073 - 240271252）内确定了一个激活区域，经 dbSUPER 数据库验证，该区域是真正的超级增强子，命名为 HDAC4 - SE。之后，通过对 H3K27ac 修饰和 DNase I 超敏性信号的定位，将 HDAC4 - SE 细分为 13 个片段。这一发现为后续研究 HDAC4 - SE 的功能奠定了基础。
研究结论表明，HDAC4 - SE 通过调节 TWIST2 的表达，在 LUAD 化疗耐药中扮演着关键角色。其中，CCAAT / 增强子结合蛋白 β（CEBPB）作为关键的转录因子，在 HDAC4 - SE 与 TWIST2 之间起到了桥梁作用，它能同时结合 HDAC4 - SE 和 TWIST2 启动子，促进 TWIST2 的转录。此外，长链非编码 RNA（lncRNA）LINC01940 也参与其中，可能介导了 HDAC4 - SE 对下游基因的调控。
在讨论部分，研究人员指出，SEs 在多个方面优于传统增强子，许多肿瘤细胞中的关键癌基因都由 SEs 驱动。HDAC4 作为表观遗传修饰酶家族的重要成员，常参与生长发育相关的翻译后修饰功能的调控。此次发现的 HDAC4 - SE/LINC01940/CEBPB/TWIST2 信号通路，不仅丰富了人们对 LUAD 化疗耐药机制的认识，更为未来肺癌治疗开辟了新的方向。通过靶向这条信号通路中的关键节点，有望开发出更有效的治疗策略，打破肺癌化疗耐药的困境，为众多肺癌患者带来新的生机与希望。
