SIK1通过HDAC5-STAT6-SLC7A11轴调控胰腺癌铁死亡抵抗的机制及治疗潜力

本研究针对胰腺导管腺癌(PDAC)化疗耐药难题，揭示了盐诱导激酶1(SIK1)通过磷酸化稳定HDAC5、激活STAT6转录活性上调SLC7A11表达的关键机制，首次阐明SIK1-HDAC5-STAT6-SLC7A11信号轴在PDAC铁死亡抵抗中的作用。研究人员发现SIK1抑制剂YKL-05-099可协同吉西他滨通过诱导铁死亡增强抗肿瘤效果，为克服PDAC耐药提供了新靶点。该成果发表于《Cancer Letters》，对改善PDAC患者预后具有重要临床意义。

　　

胰腺导管腺癌(PDAC)被称为"癌中之王"，其五年生存率不足10%，化疗耐药是治疗失败的主要原因。铁死亡(Ferroptosis)作为一种铁依赖性程序性细胞死亡方式，因其能绕过传统凋亡抵抗途径，成为突破耐药瓶颈的新策略。然而，PDAC细胞如何获得铁死亡抵抗的分子机制尚不明确。激酶异常活化是PDAC的显著特征，但激酶网络如何调控铁死亡敏感性仍是未解之谜。

广州中医药大学的研究团队通过整合8大激酶数据库筛选发现，盐诱导激酶1(SIK1)是PDAC铁死亡抵抗的关键调控因子。该研究揭示SIK1通过磷酸化组蛋白去乙酰化酶5(HDAC5)的Ser⁴⁹⁸位点，促进其与14-3-3蛋白结合，从而逃逸TRIM28介导的泛素化降解。稳定的HDAC5通过去乙酰化信号转导和转录激活因子6(STAT6)增强其转录活性，最终上调胱氨酸/谷氨酸逆向转运体SLC7A11（系统x_c^-关键组分）的表达，赋予PDAC细胞铁死亡抵抗能力。这项发表于《Cancer Letters》的研究不仅阐明了SIK1-HDAC5-STAT6-SLC7A11轴的全新分子机制，更发现SIK1抑制剂YKL-05-099可协同吉西他滨在类器官和患者来源异种移植(PDX)模型中通过诱导铁死亡显著增强抗肿瘤效果。

研究采用的主要技术包括：激酶数据库生物信息学分析（整合916种激酶）、CRISPR-Cas9基因编辑构建SIK1敲除细胞、免疫共沉淀(Co-IP)检测蛋白相互作用、染色质免疫沉淀(ChIP)验证STAT6与SLC7A11启动子结合、患者来源PDX模型评估治疗效果等。

【SIK1是铁死亡抵抗的关键激酶】
通过分析PDAC临床样本和TCGA数据，发现SIK1高表达与SLC7A11正相关且预示不良预后。体外实验证实敲除SIK1显著增强PDAC细胞对铁死亡诱导剂Erastin的敏感性，同时增加脂质过氧化产物MDA和ROS水平。

【SIK1-HDAC5-STAT6分子机制解析】
质谱分析鉴定HDAC5 Ser⁴⁹⁸为SIK1直接磷酸化位点。该修饰促进14-3-3蛋白结合，使HDAC5半衰期延长3倍。ChIP-qPCR显示HDAC5稳定化使STAT6乙酰化水平降低40%，增强其与SLC7A11启动子-300bp区域的结合能力。

【治疗转化价值验证】
在KPC小鼠模型（LSL-Kras^G12D/+, LSL-p53^R172H/+）中，YKL-05-099使吉西他滨抑瘤率提高58%。PDX模型显示联合治疗组肿瘤内GSH/GSSG比值下降70%，铁死亡标志物PTGS2 mRNA上调15倍。

研究结论指出，SIK1-HDAC5-STAT6-SLC7A11轴的发现为理解PDAC耐药提供了新视角。特别值得注意的是，SIK1在不同癌种中可能发挥相反作用：在肺癌中通过p53促进失巢凋亡(Anoikis)，而在PDAC中则通过非p53途径促进铁死亡抵抗，这种"激酶功能可塑性"现象值得深入探讨。临床前数据表明，靶向该通路可突破现有化疗方案疗效瓶颈，为开发SIK1抑制剂联合治疗方案奠定理论基础。研究还提出HDAC5 Ser⁴⁹⁸磷酸化可作为预测铁死亡敏感性的生物标志物，具有重要转化医学价值。