编辑推荐：
为解决去势抵抗性前列腺癌（CRPC）治疗难题及二甲双胍临床疗效争议问题，研究人员开展低剂量二甲双胍治疗 CRPC 的研究。结果发现其通过调节 PDE6D 抑制 CRPC 进展，联合 PDE6D 抑制剂可增效，为 CRPC 治疗提供新思路。
前列腺癌（PCa）是男性常见癌症，严重威胁健康。去势抵抗性前列腺癌（CRPC）作为 PCa 的晚期阶段，治疗效果差，患者中位生存期不足两年。二甲双胍作为常用降糖药，在 PCa 治疗中存在争议，其临床有效浓度难以确定，高剂量易引发乳酸堆积等副作用。为探索新的治疗策略，广州医科大学的研究人员开展了相关研究，该研究成果发表在《Cancer Letters》上，为 CRPC 的治疗带来了新希望。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：从多个数据库获取 PCa 患者的 RNA 测序数据及临床信息；培养多种人 PCa 细胞系进行细胞增殖等实验；构建小鼠皮下移植瘤模型开展体内实验；运用液相色谱 - 质谱联用（LC - MS/MS）技术分析代谢物，进行代谢组学和转录组学分析；通过定量实时聚合酶链反应（qRT - PCR）、免疫组化（IHC）等方法检测基因和蛋白表达；利用分子对接分析药物与靶点的相互作用。
研究结果
- 二甲双胍对不同 CRPC 细胞系的抗癌特性：通过细胞增殖实验发现，二甲双胍对 CRPC 细胞系的抑制作用与浓度和处理时间相关。AR 阳性细胞系对二甲双胍更敏感，PC - 3 细胞系敏感性最低。体内实验表明，低剂量二甲双胍可抑制裸鼠皮下肿瘤生长。
- 非靶向代谢组学揭示二甲双胍处理后 CRPC 移植瘤嘌呤代谢物的改变：OPLS - DA 分析显示，二甲双胍处理组与对照组的代谢物组成有显著差异。代谢物富集分析表明，二甲双胍处理后，CRPC 细胞的嘌呤代谢等多条代谢途径发生改变，其中嘌呤代谢途径的变化最为显著。
- 确定 PDE6D 是二甲双胍处理下 CRPC 细胞嘌呤代谢途径的关键预后生物标志物：转录组测序及后续分析发现，PDE6D 与 PCa 的预后相关，高表达 PDE6D 的患者 BCR 风险更高。低剂量二甲双胍处理可下调 PCa 细胞中 PDE6D 的表达，同时增加细胞内 cGMP 含量，表明 PDE6D 是受二甲双胍调节的嘌呤代谢途径关键生物标志物。
- PDE6D 调节凋亡途径并影响二甲双胍敏感性：研究发现，PDE6D 可调节凋亡途径，其过表达能逆转二甲双胍对 PC - 3 细胞增殖的抑制作用。此外，PDE6D 表达水平与 CRPC 细胞对二甲双胍的敏感性相关，高表达 PDE6D 的细胞对二甲双胍更具抗性。
- 敲低 PDE6D 可增强二甲双胍对 CRPC 的抗肿瘤作用：敲低 22Rv1 和 PC - 3 细胞系中的 PDE6D，可降低细胞集落形成能力，抑制细胞生长，增加细胞凋亡率，且与二甲双胍联合使用时，协同增强了对肿瘤细胞的抑制作用。
- PDE6D 抑制剂 TMX - 4100 增强二甲双胍对 CRPC 的抗肿瘤作用：TMX - 4100 与二甲双胍联合使用，在体内外均显著增强了对 CRPC 细胞的抑制作用。分子对接显示，二者均能与 PDE6D 高亲和力结合。H&E 染色表明，联合治疗对小鼠主要器官无明显毒性，具有良好的生物安全性。
研究结论表明，二甲双胍通过调节 PDE6D 诱导的嘌呤代谢改变和激活 cGMP/PKG 通路，抑制 CRPC 的进展。高表达 PDE6D 的细胞对二甲双胍更具抗性，而联合 PDE6D 抑制剂 TMX - 4100 可增强对肿瘤的抑制作用，且该联合治疗在动物模型中生物安全性良好。该研究为 CRPC 的治疗提供了新的理论依据和潜在治疗策略，有助于推动 CRPC 治疗领域的发展，为改善患者预后带来新的希望。然而，研究也存在一定局限性，如仅使用一种 CRPC 细胞系建立移植瘤模型，未来需利用临床样本进一步验证研究结果 。
