综述：从免疫检查点抑制剂治疗到重症监护病房：实体瘤患者因免疫相关不良事件入住 ICU 的系统评价

本文系统回顾了因免疫相关不良事件（irAEs）入住 ICU 的实体瘤患者的情况。免疫检查点抑制剂（ICIs）虽改善了患者生存，但也导致严重 irAEs。研究发现不同 irAEs 死亡率不同，未来需前瞻性研究优化治疗策略，ICU 收治决策应综合考虑多因素。

　　

引言

免疫检查点抑制剂（ICIs）显著改善了包括非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌（RCC）和黑色素瘤等不同实体瘤患者的生存，甚至使部分转移性疾病有望治愈。例如，抗程序性死亡蛋白 1（PD - 1）和抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA - 4）的联合疗法，将转移性黑色素瘤患者的 10 年总生存率（OS）提高到 43%。随着 ICIs 在临床的广泛应用，接受治疗的实体瘤患者数量不断增加。

ICIs 通过克服自身耐受性，增强免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。目前，抗 CTLA - 4、抗 PD - 1 和抗程序性细胞死亡配体 1（PDL - 1）是常用的 ICIs，且针对其他靶点的 ICIs 数量也在不断增加。然而，ICIs 会引发严重且可能危及生命的免疫相关不良事件（irAEs），需要患者入住重症监护病房（ICU）。根据不良事件通用术语标准（CTCAE），irAEs 分为五个等级。与抗 PD (L) 1 单药治疗相比，抗 CTLA - 4 和抗 PD1 联合治疗的严重 irAEs 发生率更高。irAEs 通常在治疗后三个月内出现，其管理分为内分泌和非内分泌疾病，采取不同的方法。鉴于 irAEs 的严重性和入住 ICU 患者数量的增加，早期识别和治疗至关重要。由于 ICIs 治疗后患者入住 ICU 的结局尚不明确，因此开展了这项系统回顾研究。

方法

与伊拉斯谟医学中心医学图书馆的生物信息学专家合作，对导致 ICU 入院的 ICI 相关毒性的已发表文章进行系统文献检索。检索词包括 “重症监护”“重症监护病房” 和 “免疫检查点抑制剂” 等，采用医学主题词（MeSH）和文本词相结合的方式。仅选择英文撰写、涉及实体瘤的研究，排除动物研究。检索了 Medline、Embase、Cochrane 对照试验中央注册库和 Google Scholar 等数据库，检索时间为 1975 年至 2024 年 9 月 24 日，随后手动检索参考文献列表。由两名独立审稿人筛选文献，若存在分歧则讨论至达成共识。

结果

系统文献检索共获得 1237 篇文章，去除重复后，通过标题和摘要筛选排除 1054 篇，最终纳入 183 篇因 ICI 相关危及生命的 irAEs 导致 ICU 入院的文章。这些文章包括 6 项基于 ICU 人群的研究（2 项前瞻性和 4 项回顾性）、25 项回顾性 irAEs 研究（含偶然入住 ICU 的病例）、1 项病例报告综述和 153 篇病例报告或病例系列（共报告 177 例病例）。

ICU 人群研究

1. 法国和比利时的前瞻性多中心研究：在 15 个中心进行，纳入 110 例过去 6 个月接受 ICI 治疗且于 2018 年 8 月至 2020 年 1 月入住 ICU 的患者。肺癌（67%）和黑色素瘤（16%）最为常见，95% 的患者接受抗 PD (L) 1 单药治疗。55 例（50%）患者因 irAEs 入住 ICU，主要为肺炎（47%）、结肠炎（13%）等。75% 的患者使用类固醇，5% 的患者接受其他免疫抑制剂治疗，ICU 死亡率为 22%。
2. 英国的前瞻性单中心分析：2018 年至 2022 年，1561 例接受 ICI 治疗的患者中有 18 例（1.2%）入住 ICU。黑色素瘤（44.4%）和肺癌（38.9%）常见，55.5% 的患者接受联合治疗。10 例（56%）患者因 irAEs 入住 ICU，包括重症肌无力 - 肌炎 - 心肌炎重叠综合征等。所有患者接受高剂量皮质类固醇治疗，9 例接受至少一种二线免疫抑制剂治疗，3 例死亡，6 例存活至少 6 个月。
3. 法国的单中心回顾性研究：2010 年至 2019 年，20902 例癌症患者入住 ICU，其中 1769 例接受 ICI 治疗，26 例（1.5%）因严重 irAEs 入住 ICU。NSCLC（38%）和黑色素瘤（30%）居多，多数患者接受抗 PD (L) 1 单药治疗。入住 ICU 的原因包括肺炎（27%）、多器官衰竭（23%）等。仅 50% 的患者接受免疫抑制剂治疗，ICU 死亡率为 61%，19% 的患者在随访 6 个月内死于肿瘤进展。
4. 巴黎地区的回顾性多中心研究：2013 年 1 月至 2019 年 10 月，5644 例癌症患者入住 ICU，112 例（2%）在 ICI 治疗后入住，29 例（26%）因 irAEs 入住。NSCLC（29%）和黑色素瘤（27%）常见，21% 的患者接受伊匹木单抗和纳武利尤单抗联合治疗。21% 的患者需要机械通气，7% 需要体外膜肺氧合，24% 需要血管加压素治疗。62% 的患者接受类固醇治疗，10% 需要二线免疫抑制剂治疗，5 例（17%）在 ICU 期间死亡，10 例（35%）在出院后 1 年内死亡。
5. 荷兰的单中心回顾性研究：32 例患者因 irAEs 入住 ICU，占研究期间接受 ICI 治疗患者的 0.6%。63% 的患者接受抗 CTLA - 4 加抗 PD - 1 联合治疗。主要 irAEs 包括心肌炎或肌炎（31.3%）、糖尿病酮症酸中毒（25%）等。84% 的患者接受高剂量类固醇治疗，25% 使用英夫利昔单抗等二线免疫抑制治疗，ICU 死亡率为 9%，37.5% 的患者在随访 6 个月内死亡。
6. 美国的回顾性研究：2016 年 1 月至 2018 年 12 月，评估 17 例因严重神经系统 irAEs 入住 ICU 的患者。肾细胞癌和尿路上皮癌（41%）常见，29% 的患者接受伊匹木单抗加纳武利尤单抗联合治疗。11 例（65%）需要机械通气，6 例（35%）需要血管加压素治疗。94% 的患者接受高剂量皮质类固醇治疗，41% 接受血浆置换等二线免疫抑制治疗，ICU 死亡率为 29%，18% 在随后 3 个月内死亡。

基于 irAEs 的研究（含偶然入住 ICU 的病例）

1. 急诊科数据：回顾性研究显示，351 例接受 ICI 治疗的患者中，4.8% 因 irAE 就诊急诊科，3.4% 需住院，1.1% 需 ICU 支持，irAEs 总体死亡率为 0.6%。
2. 单药治疗：465 例接受抗 PD (L) 1 单药治疗的患者中，25% 出现各级 irAEs，3.5% 因 irAEs 入住 ICU，死亡率为 0.6%。50 例接受抗 PD1 单药治疗的患者中，20% 出现 3 - 4 级 irAEs，6% 需 ICU 支持，4% 因 irAEs 死亡。75 例老年晚期 NSCLC 患者中，13% 在 ICI 治疗期间入住 ICU，9.3% 的住院与 irAEs 相关。
3. 联合治疗：荷兰的真实世界数据显示，709 例接受一线伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗的转移性黑色素瘤患者中，50.7% 出现 3 - 4 级不良事件，3.3% 入住 ICU，0.4% 因 irAEs 死亡。40 例接受联合治疗的土耳其晚期黑色素瘤患者中，53% 出现各级 irAEs，20% 出现 3 级或更高等级 irAEs，1 例因严重结肠炎在 ICU 死亡。
4. 全国数据：美国国家数据库数据显示，14378 例接受 ICI 治疗的癌症患者中，3.5% 的 irAEs 患者需住院，肺癌患者严重 irAEs 发生率最高，住院的 irAEs 患者更易入住 ICU。
5. 肺炎：多项研究表明，接受 ICI 治疗的患者肺炎发生率不等，部分研究显示为 6.4%，也有 2.5% 的低发生率报道。ICI 相关肺炎患者更常需要 ICU 支持，不同研究中 ICU 入住率差异较大，从 3.8% 到 31.6% 不等。部分肺炎患者对类固醇治疗耐药，死亡率较高。
6. 脑炎：共发现 3 项报告脑炎伴 ICU 入院的研究。前瞻性队列研究中，290 例接受阿替利珠单抗治疗的患者中，免疫相关脑炎发生率为 2.4%，14.2% 需 ICU 入院。其他研究显示，37% 的免疫相关脑炎患者需 ICU 入院，11% 死亡。多数患者早期使用类固醇治疗后症状迅速缓解。
7. 心脏毒性：ICI 治疗患者中心脏毒性罕见，最常见为心肌炎，可能致命。两项回顾性研究显示，心肌炎患者出院后生存率为 69 - 75%。
8. 1 型糖尿病：132 例接受 ICI 治疗的患者中，3 例（2.3%）发生 ICI 相关糖尿病，2 例需入住 ICU。
9. 肺动脉高压：有研究描述了接受纳武利尤单抗治疗患者出现肺动脉高压，59 例患者中有 2 例（3.2%）发生急性肺动脉高压，尽管入住 ICU 仍死亡。
10. 细胞因子释放综合征（CRS）：25 例 ICI 诱导的 CRS 患者中，4 例（16%）入住 ICU。

病例报告综述

1 项系统综述纳入 253 例因分子靶向治疗毒性入住 ICU 的病例报告，其中 85 例（33.6%）接受 ICI 治疗。多数患者（93.3%）为晚期疾病，入住 ICU 的主要原因包括结肠炎（17.6%）、心肌炎（15.3%）等。81.2% 的患者接受高剂量类固醇治疗，ICU 死亡率为 28.2%，主要死于心肌炎或神经系统事件。

病例报告和系列

共选择 153 篇病例报告 / 系列，包含 177 例因 irAEs 入住 ICU 的病例。几乎所有患者（除内分泌疾病外）均接受高剂量类固醇治疗。不同 irAEs 死亡率差异大，肺炎（53%）、重症肌无力 - 肌炎（50%）等死亡率较高，内分泌疾病或吉兰 - 巴雷综合征（GBS）死亡率较低，糖尿病酮症酸中毒预后良好。

讨论

在本系统回顾中，6 项基于人群的研究共纳入 169 例因 irAEs 入住 ICU 的患者，肺炎和神经系统 irAEs 最常见，分别占 28% 和 20%。169 例患者中，26% 在 ICU 死亡，8% 在随后 3 - 6 个月因 irAE 或疾病进展死亡。153 篇病例报告和系列中，不同 irAEs 死亡率在 0 - 50% 以上不等。

肺炎报道频繁且死亡率高。PD - 1 抑制剂治疗后严重肺炎发生率高于 PD - L1 抑制剂，联合免疫治疗比单药治疗肺炎发生率更高。肺癌患者接受 ICI 治疗时，肺炎更常见且发病时间更短，可能与肺储备较低、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等因素有关。此外，年轻、存在间质性肺疾病（ILD）等也是 ICI 相关肺炎的危险因素。

重症肌无力 - 肌炎 - 心肌炎重叠综合征是重要的 irAEs，死亡率高，但早期识别困难。若患者出现肌肉疲劳或麻痹，需立即进行心脏检查以排除心肌炎。早期诊断并使用高剂量类固醇治疗及入住 ICU 可能挽救生命。

ICIs 显著改善了实体瘤患者的 OS，