综述：抗 PD-1/PD-L1 免疫治疗后复发或转移性头颈部鳞状细胞癌的管理方法

本文综述了抗 PD-1/PD-L1 免疫治疗后复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC）的治疗策略。阐述了免疫治疗耐药的定义、机制，介绍了免疫治疗、化疗 ± 西妥昔单抗、靶向治疗、抗体偶联药物及双特异性抗体等治疗方案的研究现状，为后续治疗提供方向。

　　

免疫治疗在 R/M HNSCC 治疗中的应用

免疫治疗显著改变了头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的治疗格局。在 CheckMate-141 试验中，纳武利尤单抗（nivolumab）单药治疗对比研究者选择的单药疗法，提高了复发或转移性（R/M）HNSCC 患者的总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。帕博利珠单抗（pembrolizumab）在 KEYNOTE-040 试验中也展现出类似优势，二者先后获 FDA 批准用于治疗 R/M HNSCC。

在一线治疗方面，KEYNOTE-048 试验显示，帕博利珠单抗单药及联合化疗（顺铂或卡铂加 5 - 氟尿嘧啶 [5-FU]）对比西妥昔单抗（cetuximab）联合化疗，在总体患者队列和所有 PD-L1 亚组中均提高了 ORR 和 OS。基于此，多个指南推荐相关治疗方案。此外，多种免疫治疗联合方案也在探索中，如 KEYNOTE-B10 研究评估了帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇的疗效；西妥昔单抗与 PD-1 抑制剂联合治疗也显示出有效性，但 CheckMate-651 研究中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（ipilimumab）一线治疗 R/M HNSCC 未达主要终点。

同时，针对东亚患者的研究也在开展，如中国的前瞻性 2 期研究、台湾的 ALFA 研究以及日本的真实世界研究，均显示出免疫治疗的疗效和安全性。

HNSCC 对免疫治疗的耐药性

免疫治疗在 HNSCC 中的广泛应用使耐药成为新问题。根据 SITC 的定义，肿瘤无初始治疗获益为原发性（de novo）耐药，达到初始临床获益后疾病进展则为继发性或获得性耐药。

免疫治疗耐药机制尚未完全明确，可能涉及多种因素。肿瘤细胞的内在机制包括肿瘤抗原呈递异常，如主要组织相容性复合体 I 类（MHC-I）分子表达缺失或转运相关蛋白（TAP）1/2 功能障碍；通过 PD-1 以外的免疫检查点分子逃避免疫监视，如 TIM-3、LAG3 等分子上调；干扰素 γ（IFN-γ）信号通路失调，如 JAK1/2 或 STAT1 突变或甲基化。此外，肿瘤细胞的基因突变、代谢重编程和表观遗传改变也与耐药相关。

外在机制主要是肿瘤微环境中免疫抑制分子上调，如血管内皮生长因子（VEGF）、白细胞介素 - 10（IL-10）、转化生长因子 β（TGF-β）和前列腺素 E2（PGE2）等，抑制 T 细胞功能。其他外在因素还包括代谢紊乱、微生物群个体差异、抗原呈递改变和癌症干细胞等。

抗 PD-1/PD-L1 免疫治疗耐药的 R/M HNSCC 的治疗策略

免疫治疗耐药后，患者治疗选择有限。目前的策略包括再次使用免疫治疗、化疗 ± 西妥昔单抗、靶向治疗、抗体偶联药物（ADCs）和双特异性抗体等。

1. 基于免疫治疗的方案：再次使用免疫治疗（单独或联合化疗或其他靶向药物）被提议作为挽救疗法。KEYNOTE-048 试验中部分患者再次接受帕博利珠单抗治疗，有一定疗效，且 PFS2 数据提示免疫检查点抑制剂（ICIs）可能增加肿瘤对后续治疗的敏感性，但目前单独再次使用免疫治疗未被纳入治疗指南，多项相关临床试验正在进行。免疫治疗联合其他治疗的策略也在研究中，如 INTERLINK 研究评估西妥昔单抗联合莫纳利珠单抗（monalizumab）的疗效，虽 2 期结果有前景，但 3 期试验未显示出 OS 和 PFS 的改善；帕博利珠单抗联合替武西农（tivumecirnon）的 2 期试验显示出一定希望。
2. 化疗 ± 西妥昔单抗：化疗可作为免疫治疗进展后的挽救疗法，回顾性研究表明，免疫治疗后接受挽救化疗的患者比未接受免疫治疗直接接受二线化疗的患者结局更好，ORR 为 30 - 52.4%，mPFS 为 2.3 - 7.4 个月，mOS 为 7.3 - 15.1 个月。西妥昔单抗联合化疗对比单纯化疗，可改善临床结局，如日本的 2 期前瞻性研究、pace ace 试验及多项回顾性分析均证实了这一点。目前有多项关于化疗联合西妥昔单抗或贝伐单抗（bevacizumab）的临床试验正在进行。
3. 靶向药物：西妥昔单抗单药是 ICIs 进展后有临床益处的二线选择。此外，针对其他细胞内信号通路的药物也在评估中，如抗 HGF 单克隆抗体菲克拉珠单抗（ficlatuzumab）联合西妥昔单抗在 2 期试验中对 PD-1/PD-L1 免疫治疗耐药的 R/M HNSCC 患者显示出有前景的疗效，且在 HPV 阴性患者中疗效更显著，后续有 3 期试验正在进行；PI3K 抑制剂杜韦利西布（duvelisib）、布帕利昔布（buparlisib）等也在研究中；CDK4/6 抑制剂帕博西尼（palbociclib）联合西妥昔单抗的策略也在探索中。
4. 抗体偶联药物：ADCs 在免疫治疗进展的 R/M HNSCC 患者中的疗效正在研究中，针对 EGFR、Trop-2、Nectin-4 等靶点的 ADCs 有一定成果。如 MRG003 在 2 期研究中对 R/M HNSCC 患者显示出有前景的疗效，尤其在 EGFR 阳性患者中，后续有 3 期研究正在进行；萨西妥珠单抗戈维汀（sacituzumab govitecan）、恩福妥单抗维汀（enfortumab vedotin）、替索妥珠单抗维汀（tisotumab vedotin）和奥祖瑞他单抗维汀（ozuriftamab vedotin）等也在不同阶段的研究中显示出一定的抗肿瘤活性。
5. 双特异性抗体：针对 EGFR 和其他靶点的双特异性抗体正在评估中。佩托塞姆单抗（petosemtamab，MCLA-158）靶向 EGFR 和 LGR5，在对先前抗 PD-1/PD-L1 加化疗进展的 R/M HNSCC 患者中显示出有前景的结果，已获 FDA 突破性疗法认定，后续有多项 3 期研究计划；另一种靶向 EGFR 和 TGFβ 的双功能抗体 BCA101 也在开发中。

研究意义和未来展望

抗 PD-1/PD-L1 免疫治疗成为 R/M HNSCC 一线治疗标准，是重大进展，但免疫治疗耐药问题严峻。目前，免疫治疗耐药的 R/M HNSCC 患者的最佳治疗方案尚不明确。免疫治疗作为一线治疗可能增强肿瘤对后续化疗的敏感性；化疗是常见的挽救疗法，联合西妥昔单抗可改善生存结局；靶向药物、ADCs 和双特异性抗体虽有前景，但仍需更多研究验证。未来需深入研究免疫治疗耐药机制，优化治疗策略，为患者提供更有效的治疗。