综述：利用细胞因子免疫复合物和细胞因子融合蛋白进行癌症治疗：机制与临床潜力

这篇综述深入探讨了细胞因子（IL-2、IL-7、IL-15等）通过免疫复合物（如IL-2/S4B6）或融合蛋白（如ALKS 4230）改造后的抗肿瘤潜力，重点解析了其选择性激活CD8+ T细胞和NK细胞的机制，同时规避传统疗法中因多效性、半衰期短和高剂量毒性导致的局限。文章系统回顾了临床前及临床试验数据，为优化癌症免疫治疗策略提供了新范式。

　　

引言

免疫治疗通过激活机体免疫系统识别和攻击癌细胞，但肿瘤微环境（TME）的复杂性和免疫抑制细胞（如Tregs、MDSCs）的存在限制了疗效。细胞因子作为免疫调节核心分子，因其调控T细胞和NK细胞功能的能力成为研究热点，但其临床应用受限于短半衰期、全身毒性和多效性。

细胞因子作为癌症免疫治疗剂

IL-2、IL-7和IL-15通过JAK/STAT通路调控免疫细胞增殖与活化。例如，IL-2通过高亲和力受体（CD25/CD122/CD132）激活Tregs和效应T细胞，而IL-15通过trans-presentation机制优先刺激NK和记忆CD8⁺ T细胞。然而，天然细胞因子存在快速清除（如IL-2半衰期仅3-7分钟）和毒性（如血管渗漏综合征）等问题。

细胞因子免疫复合物的突破

IL-2免疫复合物：抗体S4B6与IL-2结合后，选择性扩增CD122^high CD8⁺ T细胞和NK细胞，而JES6-1复合物则偏向Treg激活。临床前模型中，IL-2/S4B6联合放疗或PD-1抑制剂显著抑制肿瘤生长，并提升CXCR3⁺ T细胞浸润。人源化抗体MAB602和TCB2进一步延长IL-2活性至48小时，且毒性降低。

IL-15免疫复合物：IL-15/IL-15Rα-Fc通过模拟trans-presentation机制，半衰期延长至20小时，在小鼠模型中驱动CD8⁺ T细胞和NK细胞扩增，并逆转T细胞耗竭。融合蛋白N-803（含N72D突变）增强IL-15Rβγ结合力，目前已进入临床试验。

细胞因子融合蛋白的临床进展

ALKS 4230：将IL-2与CD25域融合，选择性激活中间亲和力受体，在卵巢癌和头颈癌试验中展示出良好耐受性，且不扩增Treg。ANV419通过抗体遮蔽IL-2的CD25结合域，专一靶向CD122/CD132，初步数据显示其显著提升CD8⁺ T细胞数量。

挑战与展望

尽管改造后的细胞因子在靶向性和安全性上取得进展，仍需解决免疫原性、细胞因子风暴风险及递送效率问题。局部给药或联合CAR-T等策略可能进一步优化疗效。未来研究需聚焦于个性化治疗方案设计，以充分发挥这类疗法在实体瘤和血液肿瘤中的潜力。

（注：全文严格依据原文内容缩编，未添加非文献支持信息。）