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本文聚焦乳腺癌辅助性 CDK4/6 抑制剂，对比相关试验结果，探讨其差异原因，分析早期使用的潜在风险、毒性及成本效益。指出当前试验存在不足，提醒谨慎看待相关结论，为后续研究和临床应用提供重要参考。
引言
细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6（CDK4/6）抑制剂改变了转移性激素受体阳性（HR?）、人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2?）乳腺癌的治疗格局。多项 III 期试验表明，将其添加到内分泌治疗中，可显著降低疾病进展风险、提高生存率。在这些试验中，帕博西尼（palbociclib）、瑞博西尼（ribociclib）和阿贝西利（abemaciclib）虽毒性略有差异，但无进展生存期（PFS）的风险比相似，显示出类效应和可互换性。
基于晚期疾病中 CDK4/6 抑制的良好效果，人们期望将其成功应用于早期疾病，以预防远处复发、提高生存率，因此开展了一系列大型辅助试验。然而，后续数据却不一致。PALLAS 和 PENELOPE-B 试验未显示辅助性帕博西尼有任何益处，而 monarchE（阿贝西利）和 NATALEE（瑞博西尼）试验则报告侵袭性无病生存期（iDFS）有统计学显著改善，并获得监管批准。但 monarchE 和 NATALEE 试验均未显示总生存期（OS）有统计学显著益处，iDFS 也未被验证可作为 HR?早期乳腺癌 OS 的替代指标。
来自 PALLAS 和 PENELOPE-B 的证据
PALLAS 试验是首个在辅助治疗中测试 CDK4/6 抑制的大规模研究，纳入 5796 例 II - III 期 HR?/HER2?乳腺癌患者，随机分为接受两年帕博西尼联合内分泌治疗或单纯内分泌治疗。中位随访 31 个月时，iDFS 无改善（HR 0.96；95% CI，0.81 - 1.14；P = 0.65），长期随访也未观察到延迟获益，亚组分析证实了总体中性结果。
PENELOPE-B 试验聚焦更高风险人群，即新辅助化疗后有残留疾病的患者，在 1250 例患者中测试一年辅助性帕博西尼联合内分泌治疗与单纯内分泌治疗。同样，iDFS 无显著益处（HR 0.93；95% CI，0.74 - 1.17；P = 0.525）。这两项试验在不同风险人群中的一致结果，让人对辅助性 CDK4/6 抑制的有效性产生怀疑。
对不一致结果的事后解释
为解释辅助性 CDK4/6 抑制剂试验结果的差异，提出了多种事后解释，但都无法充分说明为何帕博西尼在 PALLAS 和 PENELOPE-B 试验中失败，而阿贝西利和瑞博西尼在 monarchE 和 NATALEE 试验中成功。
- 药物机制差异：阿贝西利对 CDK4 的选择性高于 CDK6，还能抑制 CDK9，可能增强转录抑制和抗增殖作用。瑞博西尼和帕博西尼结构相似，但脱靶活性有微小差异。不过，在转移性试验中，三种药物的风险比和无进展生存期获益几乎相同，且网络荟萃分析和真实世界研究未发现它们在 OS 上有意义差异。体外研究中阿贝西利和瑞博西尼对 CDK4 的抑制更强，但未转化为转移性疾病中的临床优势，认为这种差异仅在辅助治疗中起作用在生物学上也难以令人信服。
- 给药方案：阿贝西利持续给药，帕博西尼和瑞博西尼采用三周给药、一周停药的方案。持续给药被认为能更持续地抑制细胞周期，但瑞博西尼采用间歇给药在 NATALEE 试验中仍有获益，而帕博西尼在相同给药方案下却失败，说明给药方案不能解释结果差异。
- 治疗持续时间：各试验治疗持续时间不同，PENELOPE-B 为一年，PALLAS 和 monarchE 为两年，NATALEE 为三年。虽有观点认为较长治疗时间对抑制休眠微转移可能必要，但帕博西尼在 PALLAS 试验中延长至两年也无益处，瑞博西尼在 NATALEE 试验中三年治疗虽有大量患者退出仍显示疗效，表明治疗持续时间不是关键决定因素。
- 患者选择和风险富集：monarchE 和 NATALEE 纳入更高风险患者，增加了对照组事件发生率，提高了检测差异的统计效力；PALLAS 纳入人群更广泛，可能稀释了治疗效果。然而，PENELOPE-B 针对高度选择的高风险队列仍未显示益处，说明患者选择不能单独解释结果差异。
- 盲法与开放标签设计：PENELOPE-B 是唯一的双盲试验，其他为开放标签试验。盲法可减少性能和损耗偏倚，确保更客观的结果评估和一致的随访。PENELOPE-B 作为唯一的高风险盲法试验却未显示益处，提示开放标签设计可能引入的偏倚，如差异审查和管理决策，可能导致 monarchE 和 NATALEE 试验出现阳性结果。
试验设计是否为了得到阳性结果？
认为帕博西尼在辅助治疗中可能效果较差有一定合理性，但在其转移性试验结果与阿贝西利和瑞博西尼相似时，该假设并未被突出提出。除药物潜在的药理差异外，试验设计和执行的差异也可能是结果不同的原因。
损耗和审查偏倚
monarchE 和 NATALEE 试验中高停药率和审查率令人担忧结果的可靠性。monarchE 中，超 60% 患者需要中断治疗，40% 需要减量；NATALEE 中瑞博西尼使用 400mg 剂量低于转移性治疗推荐的 600mg，仍有很高的停药率，2549 例患者中有 791 例停止使用瑞博西尼，而因 iDFS 事件停止的仅 127 例。大量患者退出产生数据缺口，可能影响试验有效性，引入选择性损耗偏倚，因为剩余参与者可能对治疗耐受性更强。
与损耗密切相关的信息性审查也是重要偏倚来源。信息性审查发生在停药与治疗、毒性或结果相关时。monarchE 中约 9 - 10% 患者被审查，NATALEE 对照组审查率达 20 - 24%。高审查水平存在问题，若更多患者因毒性停药，剩余人群可能更健康或耐受性更强，人为提高了表观疗效；对照组不同的退出率可能导致剩余患者结果更差，错误放大治疗益处。此外，审查原因透明度有限，也削弱了对结果的信心。
早期 CDK4/6 抑制的潜在风险
除试验设计问题，早期使用 CDK4/6 抑制剂是否会诱导耐药、降低后续治疗效果是更根本的问题。NeoPalAna、FELINE 和 neoMONARCH 等新辅助试验表明可能存在这种情况。这些试验中，CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗早期可抑制肿瘤，表现为 Ki - 67 水平降低，但抑制不持久。如 NeoPalAna 中，帕博西尼治疗期间 Ki - 67 水平降至 2.7% 以下，停药后反弹至 15% 以上；FELINE 试验中，瑞博西尼最初抑制肿瘤增殖，但数月后 Ki - 67 显著反弹；neoMONARCH 试验中，持续使用阿贝西利的患者 Ki - 67 保持抑制，停药患者肿瘤增殖复发。这表明早期 CDK4/6 抑制可能促使肿瘤产生耐药，转向替代生长途径，降低长期疗效，解释了为何这些抑制剂在转移性疾病（持续治疗）中可改善 OS，而在辅助治疗（固定疗程）中却不行，甚至可能有害。
次要终点的作用
远处无病生存期（DDFS）比 iDFS 更具临床意义，因为大多数乳腺癌死亡由远处转移导致。NATALEE（3 年时 HR 0.74；95% CI，0.60 - 0.91）和 monarchE（4 年时 HR 0.68；95% CI，0.59 - 0.77）报告的 DDFS 改善看似有前景，但 DDFS 仍不完善，不能充分反映非乳腺癌死亡或治疗相关死亡率。在 HR?疾病中，复发后生存期延长和有效挽救疗法使早期 DDFS 改善与最终 OS 获益的相关性减弱。此外，monarchE 和 NATALEE 均未显示生活质量（QoL）改善，临床经验和试验中因毒性导致的高停药率表明 QoL 可能下降。最终，对于成本高昂、有毒性的干预措施，在大部分可治愈的人群中，OS 仍是衡量获益的最确定指标。在无 OS 获益且治疗增加不便和成本时，QoL 数据相当是不够的。
复发后治疗不佳的影响
monarchE 和 NATALEE 试验的另一个主要局限是对复发后治疗缺乏控制。理想的对照试验应确保所有对照组患者在转移性复发时接受 CDK4/6 抑制剂治疗，但这些试验在多个国家进行，药物可及性存在差异。在中等收入国家，监管和经济障碍限制了 CDK4/6 抑制剂的使用，许多对照组患者可能从未接受过。monarchE 中，超四分之一参与者来自中等收入国家，复发后药物可及性有限；NATALEE 也未提供对照组患者进展后接受 CDK4/6 抑制剂治疗的人数数据。若很多患者未接受，未来可能报告的 OS 优势可能只是治疗可及性差异，而非早期干预的真正益处。即便有这种结构优势，两项试验仍未显示 OS 获益，进一步削弱了对这些药物在辅助治疗中实际影响的信心。
缺失的总生存期获益
阿贝西利和瑞博西尼辅助治疗获批最突出的问题是缺乏 OS 获益。monarchE 中，5 年时绝对 OS 差异小于 1%，对毒性大、成本高的疗法来说，这是微不足道的获益；NATALEE 中，近四年随访显示，5000 多名参与者中，治疗组仅比对照组多 16 例存活。一种能显著改变疾病进程的治疗方法，除了进展后治疗的益处外，最终应提高生存率，但这并未得到证实，可能表明 CDK4/6 抑制剂只是延迟复发，而非预防复发，类似其他最初改善 iDFS 但未能延长 OS 的治疗方法。相比其他新批准的乳腺癌辅助治疗药物，如 T - DM1、帕博利珠单抗和奥拉帕利均显示出明确的 OS 改善，这更凸显了 CDK4/6 抑制剂在辅助治疗中缺乏 OS 获益的问题。
毒性和成本效益影响
辅助性 CDK4/6 抑制剂疗效不确定，但毒性明显。在转移性乳腺癌中，患者因可见的肿瘤反应和延长生存期的可能性而接受副作用；在辅助治疗中，患者无可见疾病，却要忍受 2 - 3 年无证实 OS 获益的治疗，风险 - 收益计算截然不同。
阿贝西利和瑞博西尼都有显著毒性。常见胃肠道副作用如腹泻、恶心，许多患者症状持续，需调整剂量或中断治疗；血液学毒性如中性粒细胞减少增加感染风险，肝毒性需要定期监测肝功能。monarchE 中 40% 患者需要减量，NATALEE 中 31% 患者因不良反应停止使用瑞博西尼。NATALEE 虽报告无死亡与试验治疗相关，但治疗期间或治疗后 30 天内，瑞博西尼组有 17 例死亡，对照组有 9 例；monarchE 中有 2 例死亡归因于治疗。
除身体负担外，经济负担巨大。雌激素受体阳性（ER?）早期乳腺癌是最常见亚型，美国每年新诊断超 15 万例。按每位患者每月约 5000 美元计算，即使只有一半符合条件的患者接受辅助性 CDK4/6 抑制剂治疗，每年费用也超 77.4 亿美元。在无证实生存率改善的情况下，这种支出引发了对价值和可持续性的严重质疑，特别是在公共资助的医疗系统中。
对未来报告和试验的启示
当前未解决的问题为未来将有效疗法从转移性疾病转化到早期阶段的试验设计提供了宝贵经验。辅助试验应采用盲法，标准化并严格记录复发后治疗，确保复发时能一致获得试验性治疗。前瞻性研究比较立即辅助治疗与复发时延迟启动治疗，可进一步阐明疗效、毒性和生活质量的权衡，解决耐药性问题。此类研究因对制造商缺乏经济激励，需要学术研究团体牵头进行，同时真实世界证据也将为这些疗法的最佳临床应用提供信息。理想情况下，这些工作需要充足的公共或慈善资金支持非商业试验，但目前资金缺乏是实施必要解决方案的主要障碍，在当前政治环境下增加资金困难，因此需要从理想框架转向实际可行的策略。
结论
对辅助性 CDK4/6 抑制剂报告的 iDFS 获益应谨慎解读。这些批准基于选择性设计的试验，未证明 OS 获益，而是依赖在该环境中未经验证的替代终点。高辍学和停药率、复发后治疗透明度有限以及方法学问题，限制了研究结果的可靠性和普遍性。早期 CDK4/6 抑制是否会诱导耐药、影响后续治疗效果仍未解决，新辅助研究结果提示在广泛推荐早期干预前需仔细考虑。毒性负担已被充分记录，高腹泻、中性粒细胞减少和肝毒性发生率导致频繁减量和停药，包括中断内分泌治疗基础方案。经济影响重大，美国预计每年费用超 70 亿美元，却未证实治愈率提高。理想情况下，新疗法的广泛应用应基于长期获益的明确证据，在公共资助系统和资源有限的环境中，这更为重要，因为不确定性的成本不仅体现在经济上，还可能导致更有价值的医疗需求或社会投资被搁置。癌症治疗关乎生命，生存应是衡量成功的重要标准，若不以此为依据，可能会忽视治疗的真正意义。
