综述：肝X受体在多发性硬化症中的作用：屏障背后隐匿的生命历程

这篇综述系统阐述了肝X受体（LXRs）通过调控胆固醇代谢和神经炎症在多发性硬化症（MS）中的关键作用。作者指出LXRs作为核受体转录因子，通过抑制NF-κB/NLRP3炎症小体通路、调节小胶质细胞功能及促进髓鞘再生，为MS治疗提供了新靶点。推荐关注其免疫调节和神经保护机制对临床转化的启示。

　　

肝X受体在多发性硬化症中的作用：屏障背后隐匿的生命历程

1. 引言

肝X受体（LXRs）作为核受体家族成员，是胆固醇代谢的核心调控因子，其亚型LXRα和LXRβ分别位于11号和19号染色体。LXRs通过与视黄醇X受体（RXR）形成异源二聚体，调控ABCA1、SREBP1c等靶基因表达，影响脂质代谢和炎症反应。在神经系统中，LXRs通过维持血脑屏障（BBB）完整性、调节小胶质细胞极化状态，参与多发性硬化症（MS）等神经退行性疾病的病理过程。

2. MS的发病机制概述

MS是一种以中枢神经系统（CNS）脱髓鞘为特征的自身免疫疾病，全球约280万人受累。其病理特征包括T细胞浸润、少突胶质细胞损伤和髓鞘碎片积累。遗传因素（如HLA变异）与环境诱因（如EB病毒感染）共同驱动疾病进展。MS病灶中，泡沫化巨噬细胞通过LXRβ途径抑制IL-6释放，形成自我限制性炎症微环境。

3. LXRs在MS中的作用

LXRs通过多重机制干预MS进程：

• 免疫调节：抑制Th17细胞分化，促进调节性T细胞（Treg）增殖，降低IFN-γ等促炎因子分泌。
• 髓鞘代谢：激活ABCA1介导的胆固醇外流，促进少突胶质细胞成熟。实验显示，LXR激动剂T0901317可使髓鞘相关蛋白表达提升3倍。
• 炎症控制：下调COX-2、MMP-9等介质，阻断NF-κB信号传导。临床研究发现MS患者外周血单个核细胞中LXRβ mRNA水平显著升高。

4. LXRs的保护机制

4.1 脑胆固醇代谢调控

CNS胆固醇通过24S-羟基胆固醇（24S-OH）外排至循环系统。MS早期患者血清24S-OH水平降低，而进展期升高，反映神经元损伤程度。LXRs通过激活ApoE/ABCA1轴促进髓鞘碎片清除，LXRα基因敲除小鼠表现为明显的髓鞘形成缺陷。

4.2 神经炎症调控

LXRs通过SUMO化修饰抑制小胶质细胞过度活化。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，GW3965激动剂使病灶区M2型巨噬细胞比例增加40%，同时降低IL-1β分泌。

4.3 神经保护作用

LXRβ缺失会引发帕金森样症状，而激动剂可挽救多巴胺能神经元存活率。在MS中，LXRs通过维持突触可塑性，减少兴奋性毒性损伤。

5. LXR激动剂的治疗潜力

第二代激动剂如DMHCA可特异性靶向LXRα，避免肝脂肪变性副作用。临床试验显示BMS-852927能调节脂质谱，但高剂量可能引发中枢不良反应。在EAE模型中，TO901317使髓鞘再生效率提高2.2倍，提示其修复潜力。

6. 结论

LXRs作为胆固醇代谢与神经免疫的交叉枢纽，其激动剂通过多靶点作用改善MS病理进程。未来研究需优化药物递送系统，解决中枢渗透与代谢副作用问题，为MS的精准治疗开辟新途径。