静脉注射海藻糖治疗阿尔茨海默病患者循环microRNA的直接杂交与生物信息学分析

本研究针对阿尔茨海默病（AD）的神经病理学改变，探索海藻糖（trehalose）通过调节循环microRNAs（miRNAs）的潜在治疗机制。研究人员通过随机双盲对照试验（n=20），采用静脉注射海藻糖（15 g/周）干预12周，结合n-counter flex DX平台和生物信息学分析，发现hsa-miR-324-3p等6种miRNAs显著差异表达，其靶基因涉及自噬、氧化应激等通路。该研究首次揭示海藻糖通过miRNAs调控AD关键病理进程，为AD生物标志物开发和治疗监测提供新思路。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为全球老龄化社会最棘手的神经退行性疾病之一，其病理机制复杂且缺乏有效治疗手段。尽管淀粉样蛋白β（Aβ）沉积和tau蛋白过度磷酸化被视为核心病理特征，但越来越多的证据表明，氧化应激、神经炎症和自噬功能障碍等过程共同加速了疾病进展。面对这一医学难题，传统药物开发屡屡受挫，而天然双糖分子海藻糖（trehalose）因其独特的蛋白质稳定性和自噬激活特性，逐渐成为神经保护研究的新焦点。

伊朗马什哈德医科大学的研究团队在《Brain Research》发表了一项开创性研究，首次通过临床实验揭示静脉注射海藻糖对AD患者循环microRNAs（miRNAs）的调控作用。这项随机双盲对照试验招募20名中重度AD患者，分为海藻糖治疗组（15 g/周静脉注射）和生理盐水对照组，持续干预12周。研究采用n-counter flex DX CE-IVD认证平台进行miRNA直接杂交分析，结合生物信息学方法预测靶基因和通路，最终发现海藻糖特异性调控6种循环miRNAs，并通过147个靶基因影响自噬、蛋白质聚集等AD关键病理过程。

关键技术方法包括：1）基于IRCT20130829014521N15注册的12周随机对照临床试验设计；2）n-counter flex DX平台进行血清miRNA表达谱分析；3）生物信息学预测差异miRNAs的靶基因及KEGG通路富集。

研究结果
临床特征
19名完成试验的患者（平均年龄73.4±26岁）中，治疗组与对照组基线特征匹配，仅1例安慰剂组脱落。

miRNA分析
海藻糖组呈现特异性miRNA表达模式：hsa-miR-1268a、-3605-3p、-555和-6511a-3p显著下调，hsa-miR-324-3p和-539-5p显著上调。这些miRNAs在对照组中未出现类似变化。

生物信息学分析
147个重叠验证靶基因中，多个基因与自噬（autophagy）、蛋白质聚集、氧化应激和炎症相关。KEGG分析显示海藻糖主要调控肌动蛋白细胞骨架、轴突导向和神经营养因子信号通路。

讨论
研究首次证实静脉海藻糖能穿越血脑屏障影响循环miRNAs，其中hsa-miR-324-3p的上调尤为关键——该miRNA已知通过PTEN/AKT/mTOR通路调控自噬。同时，下调的hsa-miR-555可能减轻其对SIRT1（参与氧化应激防御）的抑制。这些发现为海藻糖的多靶点作用机制提供了分子证据。

结论
该研究不仅确立了海藻糖治疗AD的潜在miRNA生物标志物谱（如hsa-miR-324-3p），更通过系统生物学视角揭示其通过调节应激颗粒（SGs）形成和自噬通路的神经保护机制。这些发现为开发AD的精准监测手段和新型治疗策略奠定了重要基础，尤其为克服海藻糖口服生物利用度低的临床挑战提供了静脉给药的理论依据。