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帕金森病（PD）病因复杂，为探究其代谢变化，研究人员对巴西 PD 患者（含特发性及与LRRK2、GBA1、PRKN变异相关）和健康对照进行 NMR 代谢组学分析。发现多种相关代谢物及代谢通路改变，为 PD 诊断和精准医疗提供潜在方向。
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是全球第二大常见的年龄相关性神经退行性疾病，就像一个隐藏在暗处的 “健康杀手”，悄无声息地侵蚀着人们的健康。它主要表现为 α- 突触核蛋白（alpha-synuclein）聚集和多巴胺能神经元渐进性丧失，进而引发如震颤、僵硬和运动迟缓等运动障碍症状。然而，在疾病的前驱阶段，一些非运动症状，像便秘、睡眠紊乱、嗅觉减退以及抑郁或焦虑等也会悄然出现。
PD 的病因如同一张错综复杂的网，涉及环境暴露、遗传易感性和衰老等多个方面。虽然大多数 PD 病例是特发性的（idiopathic PD，iPD），但仍有约 15% 的诊断与遗传变异有关。SNCA、PRKN、PINK1、LRRK2和GBA1等多个基因都与 PD 的发病机制密切相关。其中，GBA1和LRRK2变异最为常见，而PRKN变异在早发性帕金森病（early-onset PD，EOPD）中占比较高。不同基因变异相关的 PD 患者，在症状表现、疾病进展速度等方面都存在差异。
在探索 PD 发病机制的征程中，代谢组学（metabolomics）成为了有力的 “武器”。它能够全面地揭示与 PD 发病和进展相关的分子网络。以往的研究多聚焦于脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF），但腰椎穿刺采集脑脊液存在安全隐患。相比之下，血液、尿液和唾液样本采集更方便、安全，且尿液含有丰富的代谢终产物，唾液甚至在疾病早期就能提供有价值的信息。基于核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance，NMR）的代谢组学技术，因其无损且重复性高的优势，成为研究的重要手段。
然而，当前研究存在一个明显的 “短板”—— 研究对象中种族多样性不足。大多数研究主要集中于高加索人队列，这使得研究结果难以推广到其他人群。由于遗传、环境和饮食等因素的影响，不同种族的代谢谱存在差异，这可能导致参与 PD 的代谢途径也有所不同。因此，为了填补这一空白，来自巴西两所主要机构（佩德罗?埃内斯托大学医院和克莱门蒂诺?弗拉加?菲略大学医院）的研究人员开展了一项重要研究。他们旨在描绘巴西 PD 患者（包括特发性和与GBA1、LRRK2、PRKN基因变异相关的患者）的代谢组学特征，并与健康对照进行对比，同时探索潜在的生物标志物以区分不同亚型的 PD。该研究成果发表在《Brain Research》上，为 PD 的研究开辟了新的道路。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。他们依据英国帕金森病协会脑库的临床标准确定 PD 患者，并从两所医院的运动障碍诊所招募患者和健康对照。对血浆、尿液和唾液样本进行基于 NMR 的代谢组学分析，以此来探究 PD 患者的代谢变化情况。
下面让我们深入了解一下具体的研究结果：
- 队列特征：研究队列分为 PD-A（n = 14）、PD-B（n = 32）和对照组（CONT，n = 33）。这三组在年龄和性别比例上相似。在 PD-A 组中，40% 的患者有 PD 家族史；PD-B 组中，这一比例为 29%。PD-A 组的发病年龄为 46.07 ± 9.84 岁，其中 73.3% 为 EOPD 病例；PD-B 组发病年龄为 47.16 ± 15.87 岁，51.6% 为 EOPD 病例。
- 血浆代谢物：通过1H NMR 光谱分析发现，PD-A、PD-B 组与对照组之间血浆代谢物谱存在显著差异。与 PD 相关的重要血浆代谢物包括组氨酸、乙酸盐、乙酰乙酸、谷氨酰胺、葡萄糖、脂质和脂蛋白、N - 乙酰糖蛋白以及肌氨酸等。
- 尿液代谢物：尿液样本分析显示，PD 患者的肌酸、肌酐、L - 天冬酰胺、三甲胺、3 - β - 羟基丁酸、异戊酸、谷氨酰胺、尿素、甘氨酸、胆碱、精氨酸和半胱氨酸等代谢物发生了改变。值得注意的是，肌酸、肌酐、乙酸盐、葡萄糖和组氨酸的代谢途径受LRRK2、GBA1和PRKN变异的影响。
- 代谢通路分析：富集分析表明，血浆中乙醛酸和二羧酸代谢受到干扰，尿液中丝氨酸、苏氨酸和甘氨酸代谢出现异常。此外，通过代谢物 - 基因 - 疾病相互作用网络，确定了 15 个与 PD 相关的基因，这些基因与关键代谢物相互作用，其中MAPT、SNCA、RERE和KCNN3在血浆和尿液中均发挥重要作用。
- 唾液样本分析：对唾液样本进行 NMR 分析后发现，PD 组和对照组之间没有显著差异。
综合研究结果和讨论部分，该研究意义重大。研究人员成功识别出大量与 PD 相关的代谢改变，明确了特定生物标志物和代谢通路在阐释 PD 发病机制中的重要性。不同基因变异与独特的代谢变化相关，这表明LRRK2、GBA1和PRKN基因变异对代谢的影响各不相同，特别是肌酸、肌酐、乙酸盐、葡萄糖和组氨酸等代谢物。这些发现为 PD 的诊断提供了潜在的生物标志物，也为精准医疗策略的制定提供了新的方向。同时，研究在种族多样性人群中的开展，弥补了以往研究的不足，使研究结果更具普适性，为全球范围内 PD 的研究和治疗贡献了重要力量。
