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为探究缺氧诱导因子 1α（HIF-1α）在产前缺氧致孤独症谱系障碍（ASD）中的作用机制，研究人员建立大鼠产前缺氧模型。结果显示，沉默 HIF-1α 可缓解子代孤独症样行为，其机制与调节 PTEN/PI3K/AKT 通路等有关，为 ASD 防治提供新思路。
在当今社会，孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder，ASD）犹如一颗 “定时炸弹”，严重影响着无数家庭的幸福。这是一种常见的神经发育障碍，患者往往存在社交障碍、重复刻板行为以及兴趣狭窄等问题 。在美国，其发病率逐年攀升，2023 年患病率约达 2.8%。然而，ASD 的病因却如同迷雾一般，始终未被完全揭开，这给临床治疗和患者预后带来了极大的挑战。
目前普遍认为，ASD 是一种多基因遗传疾病，环境因素与多种遗传因素相互作用，共同增加了患病风险。其中，缺氧作为一个重要的环境风险因素，逐渐引起了科研人员的关注。流行病学研究发现，宫内窘迫、产程延长、阿氏评分低以及早产等情况，都与 ASD 的发生存在关联，而这背后的 “元凶” 可能就是胎儿缺氧。已有研究表明，产前缺氧会导致子代出现孤独症样行为，如社交互动减少、重复行为增多以及认知功能受损等。缺氧诱导因子 1α（Hypoxia-inducible factor 1 alpha，HIF-1α）在细胞对缺氧的反应中起着关键作用，产前缺氧会显著上调 HIF-1α 的表达，进而影响胎儿大脑发育。此前的研究还发现，产前缺氧诱导的子代大鼠孤独症样行为，伴随着其海马组织中 HIF-1α 蛋白水平的升高，这暗示着 HIF-1α 或许在其中扮演着重要角色。
为了深入探究 HIF-1α 在产前缺氧诱导孤独症样行为中的具体机制，重庆医科大学的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Brain Research》上，为揭开 ASD 的神秘面纱带来了新的曙光。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，建立动物模型，将怀孕 17 天的 Sprague–Dawley 大鼠置于自制的缺氧舱内，模拟产前缺氧环境，构建产前缺氧大鼠模型。其次，基因干预技术，在大鼠子代出生 24 小时内，向其侧脑室注射重组腺相关病毒，以沉默 HIF-1α 的表达。最后，通过免疫荧光和 Western blot 分析，检测 HIF-1α 等相关蛋白的表达情况，以此来评估实验效果。
研究结果如下：
- Adeno-associated virus (AAV) 注射有效沉默子代大鼠海马中 HIF-1α 表达：通过免疫荧光和 Western blot 分析发现，与对照组相比，产前缺氧的子代大鼠 HIF-1α 表达显著升高；而注射重组 AAV 后，成功实现了对 HIF-1α 表达的沉默，这为后续研究奠定了基础。
- 沉默 HIF-1α 缓解子代大鼠孤独症样行为：研究表明，HIF-1α 沉默组子代大鼠的孤独症样行为，如刻板行为、社交问题以及空间记忆和学习能力下降等，相较于产前缺氧组得到了显著缓解。这直接证明了 HIF-1α 在产前缺氧诱导孤独症样行为中的重要作用。
- HIF-1α 沉默对相关通路和蛋白表达的影响：随着 HIF-1α 的沉默，磷酸酶和张力蛋白同源物（Phosphatase and tensin homolog，PTEN）的活性增强，磷脂酰肌醇 3 - 激酶 / 蛋白激酶 B（PI3K/AKT）通路受到负反馈抑制。同时，血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）的 mRNA 表达水平下降，N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体 2A 亚型（N-methyl D-aspartate receptor subtype 2，NR2A）的表达也下调。这一系列变化揭示了 HIF-1α 影响孤独症样行为的潜在分子机制。
研究结论和讨论部分指出，本研究证实了晚孕期缺氧会导致子代出现孤独症样行为，而 HIF-1α 在这一病理过程中发挥着重要作用。研究人员推测，HIF-1α 可能是通过调节突触可塑性来实现这一影响的。这一研究成果意义重大，它为 ASD 以及其他由缺氧引起的相关疾病的预防和治疗提供了全新的思路。以往针对 ASD 的研究犹如在黑暗中摸索，而此次研究为科研人员指明了一个新的方向，有望推动相关领域的进一步发展，为攻克 ASD 等疾病带来新的希望 。未来，或许可以基于这一发现，开发出针对 HIF-1α 的靶向治疗方法，为 ASD 患者及其家庭带来新的曙光。
